統合失調症心臓病態を反映した心循環系副作用リスク評価系の構築

反映精神分裂症心脏病病理的心血管系统副作用风险评估体系的构建

• 批准号: 22K15784
• 负责人: 奥村 啓樹
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15784/
• 关键词: 22q11.2欠失; 3q29欠失; iPS細胞; 統合失調症; 心疾患; 心臓

統合失調症は心疾患の合併率が高いことに加え、統合失調症治療薬にもQT時間延長をはじめとする心循環系副作用が多いことも相まって、死因の多くを心臓死が占める。そこで本研究では、統合失調症と心疾患の共通発症リスクである２２q１１.２欠失症候群患者より樹立した患者iPS細胞から心筋細胞を用い、患者心臓病態を反映した心循環系副作用評価系の構築および患者心臓病態を明らかにすることを目的とした。研究開始初年度である本年度は、(1) 健常者および22q11.2欠失症候群患者iPS細胞からの高純度心筋細胞分化誘導法の確立、(2) 健常者/22q11.2欠失患者iPS細胞由来心筋細胞のトランスクリプトーム解析を実施した。項目(1)について、従来行っていた画一的な分化誘導法ではiPS細胞株毎での誘導効率に大きな差があり、解析を進める上で問題となっていた。そこで本年度では健常者4例、22q11.2欠失症候群患者3例から樹立したiPS細胞株それぞれについて、心筋分化誘導法の最適化を実施し、すべての細胞株で心筋細胞マーカーである心筋トロポニンT陽性率が90%以上の心筋細胞ストックを得た。また、in-vitro細胞外電位計測用MEA（Micro-Electrode Array; 微小電極アレイ）システムにより拍動する心筋細胞外電位データを取得し、QT間隔延長など心機能毒性評価に利用可能であることを確認している。項目(2)については、　22q11.2欠失症候群患者心臓病態を明らかにするため、分化誘導した心筋細胞のRNA-seq解析を進めている。

除了精神分裂症心脏病并发症发生率较高，加之精神分裂症治疗药物常有QT间期延长等心血管副作用，导致心源性死亡占死亡人数的大部分。因此，在本研究中，我们使用从22q11.2缺失综合征患者建立的iPS细胞的心肌细胞（这是发展为精神分裂症和心脏病的常见风险）构建了反映患者心脏病理学的心血管系统副作用评估系统本研究的目的是阐明患者的心脏病理学。今年是研究的第一年，将重点关注 (1) 建立一种从健康个体和 22q11.2 缺失综合征患者的 iPS 细胞诱导高纯度心肌细胞分化的方法，以及 (2) 来自健康个体和 22q11.2 缺失综合征患者的 iPS 细胞。对患有 22q11.2 缺失综合征的患者进行了衍生心肌细胞的转录组分析。对于第(1)项，采用传统的均匀分化诱导方法，iPS细胞系之间的诱导效率存在较大差异，这在进行分析时存在问题。因此，今年，我们对4名健康个体和3名22q11.2缺失综合征患者建立的每个iPS细胞系进行了心脏分化诱导方法的优化，获得了阳性率超过90%的心肌细胞库存。此外，我们还使用体外细胞外电位测量MEA（微电极阵列）系统获得了跳动心肌的细胞外电位数据，该数据可用于评估QT间期延长等心脏功能毒性。 。关于第(2)项，我们正在进行分化心肌细胞的RNA-seq分析，以阐明22q11.2缺失综合征患者的心脏病理学。