患者神経細胞で高発現する早期病態因子に着目した球脊髄性筋萎縮症の病態解析

脊髓和延髓性肌萎缩症的病理分析，重点关注患者神经元高表达的早期病理因素

基本信息

批准号：
22K15739
负责人：
小野寺一成
金额：
$ 3万
依托单位：
Aichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15739/
关键词：
球脊髄性筋萎縮症 iPS細胞運動ニューロン骨格筋早期病態

项目摘要

球脊髄性筋萎縮症（Spinal Bulbar Muscular Atrophy: SBMA）は、成人男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患で根治療法がない。アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAGリピートが原因であり、変異AR凝集体による神経細胞死がSBMAモデルマウスによって示されている。しかしマウスは患者の病態を完全に正確には再現しておらず、その病態には依然として不明な点が多い。マウスモデルでは抗アンドロゲン療法によって、変異AR凝集体形成を抑制し、症状を劇的に改善したが、臨床試験では罹病期間の短い患者でのみ有意な効果が確認された。よって、変異AR凝集体形成や神経変性前の、早期の診断と治療による病態抑制が重要であると考えられた。申請者らは、ヒト由来のモデル、SBMA疾患特異的iPS細胞を樹立し、より患者に即した病態モデルとして、SBMA患者由来iPS細胞から分化誘導した運動ニューロンモデルを用いた病態解析を行っている。これまでの解析では、変異AR凝集体の形成は認めないが、神経突起の変性や分子変化などin vitroでSBMAの早期病態を再現するようなモデルを作製した。そのモデルで行ったマイクアレイにて早期病態関連分子を複数同定した。それらの分子に着目して関連する分子シグナルの探索、病態解明・治療開発を行っている。また、SBMAの病態では骨格筋との相互作用（神経筋相互作用）が関与する神経変性も示唆されている。患者iPS細胞由来運動ニューロン、および運動ニューロンと骨格筋の共培養系を用いて、早期病態関連分子を介したSBMAの神経変性機序の解析を行っている。

脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）是一种缓慢进展的下运动神经元退行性疾病，发生在成年男性中，并且无法治愈。雄激素受体 (AR) 基因中的 CAG 重复是其原因，SBMA 模型小鼠中已显示突变 AR 聚集导致神经元细胞死亡。然而，小鼠并不能完全准确地再现患者的病理学，并且该病理学仍然存在许多未知数。在小鼠模型中，抗雄激素治疗抑制了突变 AR 聚集体的形成并显着改善了症状，但在临床试验中，仅在病程较短的患者中证实了显着效果。因此，在突变 AR 聚集体形成和神经变性之前通过早期诊断和治疗来抑制病理学被认为是重要的。申请人已经建立了人类来源的模型——SBMA疾病特异性iPS细胞，并正在使用与SBMA患者来源的iPS细胞分化的运动神经元模型作为更适合患者的病理模型进行病理分析。尽管之前的分析并未显示突变 AR 聚集体的形成，但我们创建了一个模型，可以在体外重现 SBMA 的早期病理状况，包括神经突变性和分子变化。使用该模型的麦克风阵列识别了与早期病理状况相关的多个分子。我们围绕这些分子寻找相关的分子信号，阐明病理状况并开发治疗方法。此外，SBMA 的病理学也表明涉及与骨骼肌相互作用（神经肌肉相互作用）的神经变性。使用患者 iPS 细胞衍生的运动神经元以及运动神经元和骨骼肌的共培养系统，我们正在分析由与早期病理状况相关的分子介导的 SBMA 神经退行性机制。