パーキンソン病病因分子αSynucleinの凝集化促進脂質とその責任酵素の同定

鉴定促进帕金森病致病分子 α 突触核蛋白及其负责酶聚集的脂质

基本信息

批准号：
22K15649
负责人：
緒方洵
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病 (PD)はαSynucleinの凝集が神経回路を伝搬するプリオン病であることが明らかにされつつある。αSynucleinが凝集する原因が明らかになれば、本疾患は予防可能になると考えられる。脂質関連PD原因遺伝子であるVPS13CとPLA2G6は、機能喪失変異により顕著なαSynucleinの凝集形成を伴う。さらに、ゲノムワイド関連解析から脂質代謝遺伝子がPDリスク遺伝子として同定されている。これらエビデンスから脂質恒常性の破綻がαSynucleinの凝集形成の要因であると考えられる。そこで本研究ではVPS13CおよびPLA2G6欠損ショウジョウバエを用いたオミックス解析とαSynuclein伝搬モデル哺乳類細胞およびショウジョウバエ・酵母分子遺伝学を組み合わせ、凝集リスクとなる脂質分子種と責任脂質酵素を同定することを目指した。今年度は、オミックス解析で検出したリスク脂質関連酵素群について、αSynucleinとの遺伝的相互作用をショウジョウバエの網膜電位によるスクリーニング、免疫染色による凝集性評価にて解析した。ハエで絞られた5遺伝子については、さらにαSynuclein伝搬モデル哺乳類細胞で表現型を評価し、最終的に１つの遺伝子を更なる解析に進めることとした。

人们越来越清楚，帕金森病 (PD) 是一种 α 突触核蛋白聚集通过神经回路传播的朊病毒病。如果α突触核蛋白聚集的原因得到澄清，这种疾病可能是可以预防的。 VPS13C 和 PLA2G6 是负责脂质相关 PD 的基因，由于功能缺失突变，与显着的 α 突触核蛋白聚集体形成相关。此外，通过全基因组关联分析，脂质代谢基因已被确定为PD危险基因。基于这些证据，脂质稳态的破坏被认为是 α 突触核蛋白聚集体形成的一个因素。因此，在本研究中，我们将使用 VPS13C 和 PLA2G6 缺陷的果蝇的组学分析与 α 突触核蛋白繁殖模型哺乳动物细胞和果蝇/酵母分子遗传学相结合，以确定造成聚集风险的脂质分子种类和负责的脂质酶。今年，我们通过使用果蝇视网膜电位的筛选和使用免疫染色的聚集评估，分析了通过组学分析与α突触核蛋白检测到的风险脂质相关酶的遗传相互作用。对于果蝇中筛选出的五个基因，我们进一步评估了哺乳动物细胞中的表型，即α突触核蛋白繁殖模型，最终决定对其中一个基因进行进一步分析。