扁平上皮がんにおけるTHG-1の機能解析と新規診断法の開発

THG-1在鳞状细胞癌中的功能分析及新诊断方法的开发

• 批准号: 22K15596
• 负责人: 鄭 齢
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15596/
• 关键词: 扁平上皮癌; THG-1; HIF-1α; TSC22D4; HIF-1a

THG-1は扁平上皮癌で高発現するタンパク質で、食道扁平上皮癌細胞ではTHG-1のノックダウンにより、がん細胞の増殖、浸潤、腫瘍形成能が低下した。このような結果はがん細胞において過剰に発現したTHG-1が腫瘍形成や悪性化に関与している可能性を示す。さらに THG-1はMAPKシグナルによってリン酸化され、THG-1のリン酸化を誘導する増殖因子シグナル伝達経路の異常な活性化は、5割以上の扁平上皮癌で認められる。このような知見はがん細胞において過剰に活性化された THG-1(特にリン酸化)が、腫瘍形成の促進やがんの悪性化に寄与するものと考えられる。扁平上皮癌のおけるTHG-1の役割のさらなる理解及び臨床的な意義について明らかにすることができれば、新規診断及び分子標的治療に応用できると考えられる。相互作用タンパク質の同定は、THG-1の働きを解析する上で非常に重要な情報の一つである。申請者はTHG-1と結合するタンパク質として、プロリルヒドロキシラーゼを同定した。同定したタンパク質はHIF-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α)の分解を誘導するプロリルヒドロキシラーゼタンハク質である。THG-1はそのプロリルヒドロキシラーゼとの相互作用を通してHIF-1αの分解を抑制し、この作用はTHG-1のリン酸化によって増強することを見出した。本来分解されるべきHIF-1αが扁平上皮癌でTHG-1により異常蓄積され、血管新生を誘導し、がん細胞の代謝リプログラミング、及び上皮間葉転換などを誘導することで、がんの増殖、浸潤及び転移など悪性化に寄与すると考られている。

THG-1是一种在鳞状细胞癌中高表达的蛋白质，食管鳞状细胞癌细胞中THG-1的敲除可降低癌细胞的增殖、侵袭和致瘤性。这些结果表明THG-1在癌细胞中过度表达可能参与肿瘤发生和恶性进展。此外，THG-1被MAPK信号磷酸化，并且在超过50%的鳞状细胞癌中观察到诱导THG-1磷酸化的生长因子信号通路的异常激活。这些发现表明癌细胞中过度激活的THG-1（尤其是磷酸化）有助于促进肿瘤发生和癌症的恶性转化。如果我们能够进一步了解THG-1在鳞状细胞癌中的作用并明确其临床意义，将有可能将其应用于新的诊断和分子靶向治疗。相互作用蛋白的鉴定是分析 THG-1 功能的非常重要的信息。申请人将脯氨酰羟化酶鉴定为与 THG-1 结合的蛋白质。鉴定出的蛋白质是脯氨酰羟化酶蛋白，可诱导 HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）降解。我们发现THG-1通过与脯氨酰羟化酶的相互作用抑制HIF-1α的降解，并且这种作用通过THG-1的磷酸化而增强。正常情况下应被降解的 HIF-1α 在鳞状细胞癌中被 THG-1 异常积累，从而诱导血管生成、癌细胞的代谢重编程和上皮间质转化，从而促进癌症生长。 、侵袭和转移有助于恶性进展。