ER陽性乳癌における予後不良因子FKBP52の治療標的としての可能性

FKBP52（一种不良预后因素）作为 ER 阳性乳腺癌治疗靶点的可能性

• 批准号: 22K15542
• 负责人: 羽原 誠
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15542/
• 关键词: ER陽性乳がん; 乳がん; プロリン異性化酵素; エストロゲン受容体; ER; FKBP; FKBP52; FKBP51; ER陽性乳がん; 乳がん; プロリン異性化酵素; エストロゲン受容体; ER; FKBP; FKBP52; FKBP51

本研究の目的は、独自に同定したエストロゲン受容体(ER)陽性乳がんの予後不良因子であるプロリン異性化酵素FKBP52(FK506 Binding Protein 52)の機能を解明し、プロリン異性化によるがん増殖制御機構を解明することである。我々はFKBP52によるERαの制御メカニズムを解明するため、タンパク質の安定性を制御しているユビキチンリガーゼに注目した。FKBP52はユビキチンリガーゼであるBRCA1と結合し、ERαを安定化させることを明らかにした。BRCA1の発現を抑制するとERαの分解が亢進し、FKBP52はBRCA1とERαの結合を促進した。BRCA1の他にもERαを制御するユビキチンリガーゼを見出しており、解析を進めている。FKBP52の乳がん治療標的としての可能性を検証するため、内分泌治療抵抗性乳がん細胞株におけるFKBP52阻害の影響を評価した。通常のER陽性乳がん細胞株での結果と一致して、内分泌治療薬であるフルベストラントに抵抗性となった乳がん細胞株においてもFKBP52の阻害によりERαの発現および細胞増殖が低下し、治療抵抗性乳がんにFKBP52阻害が有効である可能性を示した。FKBP52阻害による抗がん剤の創出を目指して、FKBP52を阻害する低分子化合物のスクリーニング系の検討、構築を進めた。NanoBiT法による、ERαを含むFKBP52の標的候補とFKBP52間の相互作用をモニターする系を構築した。スクリーニング、創薬関連のセミナーに参加し、実施計画を進めている。以上の様に、FKBP52によるERα制御メカニズムの解明や阻害剤スクリーニング系の構築を進め、FKBP52を標的とした乳がんの新規治療法開発を目指している。

这项研究的目的是阐明脯氨酸异构酶FKBP52（FK506结合蛋白52）的功能，这是一种独立鉴定的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的预后不良因素，并阐明了培养基同综合性控制癌症的机制。为了阐明FKBP52对ERα调节的机理，我们专注于调节蛋白质稳定性的泛素连接酶。发现FKBP52与泛素连接酶BRCA1结合，并稳定ERα。抑制BRCA1表达增加了ERα的降解，而FKBP52促进了BRCA1和ERα之间的结合。除了BRCA1外，还发现了调节ERα的泛素连接酶，并且正在进行分析。为了验证FKBP52作为乳腺癌治疗的靶标的潜力，我们评估了FKBP52抑制在耐内分泌乳腺癌细胞系中的影响。与正常的ER阳性乳腺癌细胞系的结果一致，FKBP52的抑制作用降低了乳腺癌细胞系中ERα的表达和细胞增殖，这些细胞抗内分泌治疗药物的远见剂具有耐药性，这表明FKBP52抑制可能有效治疗抗药性乳腺癌。为了通过抑制FKBP52来创建抗癌药物，我们一直在研究和构建用于抑制FKBP52的小分子化合物的筛选系统。构建了一个系统，以监视通过纳米比方法（包括ERα和FKBP52）在内的FKBP52目标候选者之间的相互作用。他参加了与筛查和毒品发现有关的研讨会，并正在制定实施计划。如上所述，我们正在努力阐明FKBP52调节ERα调节的机制，并开发抑制剂筛查系统，并开发针对针对FKBP52的乳腺癌的新疗法。