新規加齢性B細胞サブセットの解析による免疫老化メカニズムの解明

通过分析新型年龄相关 B 细胞亚群阐明免疫衰老机制

• 批准号: 22K15497
• 负责人: 畑野 晋也
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15497/
• 关键词: B細胞; 加齢性B細胞; 自己免疫疾患; 液性免疫老化; 免疫老化; 自己抗体

B細胞は生体防御のなかでも抗体産生など液性免疫の要となる細胞であるが、老化により液性免疫応答が低下する（液性免疫老化）ことが知られている。その原因や、老化に伴いB細胞の分化や機能がどのように変化するのかは不明である。加齢に伴い増加する特殊なB細胞サブセットとして、加齢性B細胞が報告されているが、加齢性B細胞サブセットを規定するマーカーは詳細に同定されていないため、加齢性B細胞の機能や性状、BCRの多様性は不明である。申請者は予備実験として、若齢マウスB細胞では発現しないが老化マウスB細胞にて高く発現する新たな加齢生B細胞マーカー候補の遺伝子X(未発表のためXとする)を同定している。本研究の目的はB細胞における遺伝子Xの機能を解明することによって、老化によって誘導される液性免疫老化を引き起こす機序を解明することである。まず研究研計画に挙げている遺伝子X発現加齢性B細胞サブセットの同定のために、遺伝子X発現B細胞を詳細に解析した。その結果、遺伝子X発現B細胞において細胞表面発現が高いタンパク質を数個同定した。また遺伝子X発現B細胞は自己免疫疾患に関与するTLR7やTLR9の発現が高いこと、メモリーマーカーが高いことなどの特徴を同定した。次に遺伝子X発現B細胞の機能解析に関して、まず若齢マウス脾臓のB細胞をin vitroにて加齢性B細胞誘導刺激を行なった。その結果、加齢性B細胞サブセットの誘導共にXの発現が誘導されることがわかった。そこで、遺伝子X欠損マウスの脾臓B細胞において、加齢性B細胞誘導刺激実験を行なった結果、野生型マウスB細胞と比較して、誘導された加齢性B細胞の減少が観察された。さらに遺伝子X欠損加齢マウスの脾臓B細胞を解析した結果、加齢性B細胞数が野生型加齢マウスと比較して減少した。これらの結果からXは加齢性B細胞分化誘導に関与する可能性が示唆された。

B细胞是生物防御中的体液免疫的关键的细胞，例如抗体产生，但众所周知，衰老会降低体液免疫反应（体液免疫衰老）。目前尚不清楚为什么它会导致B细胞改变分化和作为衰老的功能。据报道，与年龄相关的B细胞是随着年龄的增长而增加的特殊B细胞子集，但是由于定义与年龄相关的B细胞子集的标记尚未详细识别，因此与年龄相关的B细胞的功能，性质和BCR多样性尚不清楚。在初步实验中，申请人确定了与年龄相关的活细胞标记基因X（称为X，因为尚未发布），该基因X尚未在年轻小鼠B细胞中表达，但在衰老小鼠B细胞中高度表达。这项研究的目的是阐明通过阐明B细胞中基因X功能阐明而导致衰老引起的体液免疫衰老的机制。首先，我们详细分析了表达基因X的B细胞，以识别研究机构计划中列出的表达基因X与年龄相关的B细胞。结果，在表达基因X的B细胞中鉴定了几种具有高细胞表面表达的蛋白。此外，已经鉴定出基因X表达基因的B细胞具有涉及自身免疫性疾病的TLR7和TLR9的高表达，并且具有较高的记忆标记。接下来，关于表达基因X的B细胞的功能分析，首先，通过与年龄相关的B细胞在体外刺激了来自年轻小鼠脾脏的B细胞。结果，发现与年龄相关的B细胞子集的诱导均诱导X表达。因此，由于年龄相关的B细胞刺激实验在基因X缺陷小鼠的脾B细胞中，与野生型小鼠B细胞相比，观察到与年龄相关的B细胞的降低。此外，对缺乏基因X的年龄相关小鼠的脾脏B细胞的分析表明，与野生型老年小鼠相比，与年龄相关的B细胞的数量减少。这些结果表明X可能参与了与年龄相关的B细胞分化的诱导。