熱帯熱マラリア感染赤血球表面抗原と免疫抑制化受容体結合の網羅的解析

恶性疟感染红细胞表面抗原与免疫抑制受体结合的综合分析

基本信息

批准号：
22K15450
负责人：
迫口瑛史
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでの研究代表者らの研究で、熱帯熱マラリア原虫感染赤血球表面抗原の一つであるRIFINと呼ばれる分子が、宿主免疫細胞上の複数の免疫抑制化受容体と相互作用することで宿主免疫応答を抑制し、これが原虫による宿主免疫逃避機構に関与していることがわかってきた。ところが、RIFINは個々の原虫ゲノム上に150種類以上存在する多重遺伝子ファミリータンパク質であり、現在までに機能が明らかになったRIFINは全体の10%にも満たず、RIFINによる宿主免疫応答修飾機能の全体像は未だに明らかになっていない。2022年度の研究では、実験室株由来の全RIFINを対象としたRIFIN expression libraryの作製を行い、実際に全体の98%以上をカバーするようなlibraryの作製に成功した。さらに、このlibraryを解析することにより、新たに全体の20%に相当するRIFINの機能を明らかにした。この中には、これまでに報告のない免疫受容体と特異的な結合活性を示す複数のRIFINも含まれていることがわかった。これらの新規のRIFIN-免疫受容体相互作用に関して、海外研究機関との共同研究でRIFIN-免疫受容体複合体の結晶構造解析を実施し、相互作用に必須のアミノ酸領域を同定した。また、これらの新規免疫受容体結合RIFINの実際のヒト免疫細胞に対する作用を検討し、RIFINによる受容体特異的な宿主免疫細胞修飾機能を確認した。

主要研究人员之前的研究表明，一种名为RIFIN的分子是恶性疟原虫感染的红细胞表面的抗原之一，它与宿主免疫细胞上的多种免疫抑制受体相互作用，从而提高宿主的免疫力。已发现这会抑制反应并参与原生动物的宿主免疫逃逸机制。然而，RIFIN是一种多基因家族蛋白，存在于各原生动物基因组中超过150种，迄今为止阐明的RIFIN功能还不到总数的10%，而RIFIN在修饰宿主中的作用免疫反应仍不清楚。在2022年的研究中，我们创建了一个针对实验室菌株来源的所有RIFIN的RIFIN表达文库，并成功创建了一个实际上覆盖了总数98%以上的文库。此外，通过分析这个库，我们新揭示了RIFIN的功能，占总数的20%。研究发现，其中包括多种 RIFIN，它们对先前未报道的免疫受体表现出特异性结合活性。对于这些新的RIFIN-免疫受体相互作用，我们与海外研究机构合作对RIFIN-免疫受体复合物进行了晶体结构分析，并鉴定了相互作用所必需的氨基酸区域。我们还研究了这些新型免疫受体结合RIFIN对实际人体免疫细胞的影响，并证实了RIFIN对宿主免疫细胞的受体特异性调节功能。