がん遺伝子産物RASを阻害する細胞膜透過性タンパク質の開発

开发出抑制癌基因产物 RAS 的细胞膜渗透蛋白

基本信息

批准号：
22K15246
负责人：
本田諒
金额：
$ 3万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、申請者が独自に開発した新規RAS阻害剤の改良と作用機序の解析に取り組む。RASは全がんの約20～30%で活性型に変異している極めて重要ながん治療標的であるが、従来の技術では阻害剤を作ることが困難なundruggable target（創薬不可能標的）の代表例とされている。申請者が開発したRAS阻害剤の最大の特色は、従来の創薬分子や次世代医薬品のどれとも異なる「細胞膜透過性タンパク質」であるという点である。すなわち、本剤は分子量が1万Daを超える高分子量タンパク質であるにも関わらず、細胞膜を透過し細胞内に存在するRASに到達し阻害することが可能である。具体的な構造は、RASに結合する部位と細胞膜透過性ペプチドの2ドメインであるが、これに活性を高める第3ドメインなども付与したキメラタンパク質である。本剤は細胞・マウスモデルいずれでも阻害効果を示しており、抗がん剤としての実用化に向けた準備は整っている（T. Nomura et al., Cell Chem. Biol., 2021）。本研究では、まず「①本剤の合成展開」と「②他抗がん剤との併用効果の検証」を介して、抗がん作用のさらなる増強を目指す。同時に、本剤を「③がん病態を忠実に再現するマウスモデルでも評価」することで、臨床応用を目指したデータを取得する。本研究の完成によって新規抗がん剤の実用化を推進するとともに、他のundruggable targetを標的とした細胞膜透過性タンパク質への知見を得ることを目指したい。

这项研究将致力于改善申请人独立发展并分析作用机理的新型RAS抑制剂。 RAS是一个极为重要的癌症治疗靶标，在所有癌症中约有20％至30％的癌症中有活性突变，但它被认为是不可能靶标的代表性的例子，这很难用常规技术产生抑制剂。申请人开发的RAS抑制剂的最大特征是它们是与常规药物发现分子或下一代药物不同的“细胞膜可渗透蛋白”。也就是说，尽管高分子量蛋白具有超过10,000个DA的分子量，但该试剂能够渗透到细胞膜并进入细胞中存在并抑制它。特定结构是两个结构域，一个结合RAS和细胞膜可渗透肽的位点，但它是一种嵌合蛋白，也赋予了增加活性的第三个结构域。该药物已被证明在细胞和小鼠模型中都具有抑制作用，并且可以实际用作抗癌药物（T. Nomura等，CellChem。Biol。，2021）。在这项研究中，我们旨在通过“ 1）综合这种药物的合成发展进一步增强抗癌作用，并“ 2）验证与其他抗癌药物的效果”。同时，通过“ 3）将这种药物评估为忠实再现癌症病理学的小鼠模型的数据。通过完成这项研究，我们旨在促进新的抗癌药物的实际应用，并获得有关其他不良靶标目标的细胞膜可渗透蛋白的知识。