肥満2型糖尿病の新規治療法を探る基礎的研究：グリメピリドとEPA・DHAの併用

探索肥胖型2型糖尿病新疗法的基础研究：格列美脲和EPA/DHA的组合

• 批准号: 21K17664
• 负责人: 飯塚 讓
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K17664/
• 关键词: 肥満; インスリン抵抗性; グリメピリド; EPA; DHA; 魚油; アディポネクチン

本研究では、肥満・2型糖尿病モデルマウスに対して、スルホニル尿素薬であるグリメピリドとn-3系多価不飽和脂肪酸であるEicosapentaenoic acid（EPA）・Docosahexaenoic acid（DHA）を併用させることで、2型糖尿病の治療効果を維持したままグリメピリドの投薬量を減少できるかを検証する。令和3年度はEPA・DHAの供給源として使用する魚油についてインスリン抵抗性の改善が認められる用量が明らかとなり、グリメピリドと併用する際に摂取させる魚油の用量に関しては目途が立った。令和4年度は次の段階として、魚油に併用するグリメピリドの用量を決めるための検討を行った。本研究の到達目標として、グリメピリド単独では血糖値の低下が認められない用量に魚油を併用することで、有意な血糖降下作用が確認できるようにしたい。また、この時のグリメピリドの用量が、単独で有意な薬理作用が認められる用量（ポジティブコントロール）と比べて、少ないという点が重要となる。以上をふまえて、実験食開始後2週間目、4週間目、8週間目の血糖値において、対照群と比較して有意な低下が認められなかったグリメピリドの最大用量を、魚油との併用効果を検討する群において採用し、くわえて有意に低値であった用量をポジティブコントロールとして用いることとした。なお、8週間の飼育後に解剖を行うことで、体重、組織重量（肝臓、副睾丸周囲・鼠径部白色脂肪組織、肩甲骨間褐色脂肪組織）、血漿インスリン値、血漿アディポネクチン値におけるグリメピリドの影響を予備的に調べたが、これらのパラメーターに有意な変化は認められなかった。ヒトにおいて、グリメピリドを使用した薬物治療では肥満が助長されることが知られているが、本研究の実験条件では脂肪組織重量および体重の増加は再現されなかった。

在这项研究中，我们使用磺酰脲类药物格列美脲和n-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），联合肥胖和2型糖尿病模型小鼠来测试格列美脲的剂量是否合理。可以减少，同时保持其对2型糖尿病的治疗效果。 2021财年，澄清了作为EPA和DHA来源的鱼油剂量，发现可以改善胰岛素抵抗，现在我们对与格列美脲联合使用时要摄入的鱼油剂量有了一个大概的了解。作为 2020 财年的下一步，我们进行了一项研究，以确定格列美脲与鱼油联合使用的剂量。这项研究的目的是能够通过将鱼油与单独使用格列美脲不能降低血糖水平的剂量组合来确认显着的降血糖作用。此外，重要的是，此时格列美脲的剂量低于单独观察到显着药理作用的剂量(阳性对照)。基于上述，我们确定在开始实验饮食后2、4和8周时，与对照组相比，格列美脲的最大剂量与鱼油联合使用时血糖水平没有显着降低，被确定为有效。研究组采用上述剂量，此外还采用显着较低的剂量作为阳性对照。此外，通过在饲养8周后进行解剖，我们研究了格列美脲对体重、组织重量（肝脏、附睾和腹股沟周围的白色脂肪组织、肩胛间棕色脂肪组织）、血浆胰岛素水平和胰岛素水平的影响。初步调查显示这些参数没有显着变化。在人类中，已知使用格列美脲的药物治疗会促进肥胖，但本研究的实验条件并未重现脂肪组织重量和体重的增加。