口腔扁平上皮癌における放射線耐性機構解明とスルファサラジン併用療法の有効性の検討

口腔鳞状细胞癌放射抵抗机制的阐明及柳氮磺吡啶联合治疗的有效性评价

基本信息

批准号：
21K16950
负责人：
中嶋光
金额：
$ 3万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16950/
关键词：
Osteopontin 口腔扁平上皮癌放射線耐性 CD44

项目摘要

口腔扁平上皮癌(OSCC)において、放射線治療は重要な治療戦略の一つであるが、放射線抵抗性を示す細胞の存在が患者予後を極めて不良にする。Osteopontin(OPN)を中心としたOSCC放射線耐性機構を明らかにし、OPNを標的とした新たな治療法開発に繋げることを目的に研究を行った。本年度の実績としてOSCC培養細胞にOPN添加し放射線照射の感受性試験を行い、OPN添加により有意に放射線照射後の生存率が上昇することを認めOPN添加が放射線耐性能を向上させることを確認していたが、上記の実験系にさらにOPNの代表的なレセプターであるIntegrinαVβ3の中和抗体を投与すると、OPN添加により得られた放射線耐性能がキャンセルされることを示した。同様にOPN添加により放射線照射後の細胞死に関与する活性酸素種(ROS)減少を認めたが、IntegrinαVβ3中和抗体投与によりこの反応もキャンセルされることを示した。これにより添加したOPNがIntegrinαVβ3の経路を介してROSを制御し、OSCC細胞の放射線耐性能獲得に寄与している可能性を示した。しかしながら以前の検討ではOPN添加し放射線照射を行った細胞内のグルタチオン(GSH)量が有意に上昇し、CD44中和抗体投与により反応がキャンセルされることも示していたが、IntegrinαVβ3中和抗体ではGSH量の低下は認めず、OPN-CD44経路が細胞内の還元酵素であるGSHを制御している一方で、OPN-IntegrinαVβ3経路では別経路で放射線耐性能をコントロールしている可能性が考えられた。今後さらなる検討を進め、経路の解明につなげたい。

放射治疗是口腔鳞状细胞癌（OSCC）的重要治疗策略，但放射抗性细胞的存在使患者的预后极差。我们开展研究的目的是阐明以骨桥蛋白（OPN）为中心的 OSCC 放射抗性机制，并开发针对 OPN 的新疗法。本财年的结果是，我们在OSCC培养细胞中添加了OPN，并进行了放射线敏感性试验，结果发现，通过添加OPN，放射线照射后的存活率显着提高，并确认了OPN的添加提高了放射线抵抗力。，我们表明，当将 OPN 的典型受体 IntegrinαVβ3 的中和抗体进一步施用到上述实验系统中时，通过添加 OPN 获得的放射抗性被取消。同样，添加 OPN 会减少活性氧 (ROS)，而活性氧与辐射照射后的细胞死亡有关，但通过施用 IntegrinαVβ3 中和抗体也可以取消该反应。这表明添加的OPN可能通过IntegrinαVβ3途径控制ROS，并有助于OSCC细胞获得放射抗性。然而，之前的研究表明，添加OPN并接受放射线照射的细胞中谷胱甘肽（GSH）的量显着增加，并且通过施用CD44中和抗体来取消该反应；体内未观察到 GSH 水平下降，这表明 OPN-CD44 途径控制细胞内还原酶 GSH，而 OPN-整合素αVβ3 途径可能通过不同的途径控制放射抗性。我们希望在未来进行进一步的研究，以帮助阐明这条路线。