mRNA医薬による反応性アストロサイトの機能変換を標的とする脳梗塞後遺症再生治療

mRNA药物靶向反应性星形胶质细胞功能转换的脑梗塞后遗症再生治疗

• 批准号: 21K16603
• 负责人: 福島 雄大
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16603/
• 关键词: 脳梗塞; mRNA医薬; 神経再生; アストロサイト; リハビリテーション

脳梗塞を発症することで生じる神経機能障害に対する有効な治療法はリハビリテーションのみである。しかし、発症から時間が経過することでリハビリテーションによる機能改善効率は低下し、後遺症として生涯にわたり定着するに至る。本研究は、脳梗塞慢性期の神経機能障害に対するリハビリテーション効率の低下を改善する、mRNA医薬による神経機能再生治療を実現するための基礎研究である。2021年度までに、齧歯類脳梗塞モデルにおいて慢性期リハビリテーションの神経機能改善効率低下にastrocyteが強く関与することを明らかにするとともに、astrocyteの遺伝子発現解析を行うためのin vitroモデルを確立した。特に病的環境下にけるastrocyteは、それぞれA1・A2と呼称される、神経傷害性phenotype・神経保護性phenotypeへ双極的な反応性転化を示すことが知られている。そこで、上述のin vivoモデルを用いて、astrocyteのphenotype解析を行った。計36遺伝子の発現変動解析をRT-PCR法を用いて行い、脳梗塞発症からの時間経過による神経機能改善効率と、astrocyte phenotypeの相関性を解析した。さらに、astrcoyte phenotypeを神経保護性A2 phenotypeへ変動させるための、mRNA医薬により強制発現させる遺伝子を探索するためのin vitro modelの確立を進めた。

康复治疗是脑梗塞引起的神经功能障碍唯一有效的治疗方法。然而，随着发病时间的推移，通过康复改善功能的效率下降，该疾病成为终生后遗症。本研究是旨在利用mRNA药物实现神经功能再生治疗，改善脑梗塞慢性期神经功能障碍康复效率下降的基础研究。到2021年，我们将在啮齿动物脑梗塞模型中揭示星形胶质细胞与慢性康复过程中神经功能改善效率的下降密切相关，并建立分析星形胶质细胞基因表达的体外模型。特别是，已知病理条件下的星形胶质细胞表现出双极反应性转化为神经毒性和神经保护表型，分别称为 A1 和 A2。因此，我们使用上述体内模型对星形胶质细胞进行了表型分析。我们使用RT-PCR分析了总共36个基因的表达变化，并分析了脑梗塞发病后神经功能随时间改善的效率与星形胶质细胞表型之间的相关性。此外，我们继续建立体外模型，寻找可以使用mRNA药物强制表达的基因，以将星形细胞表型改变为神经保护性A2表型。

项目成果

mRNA therapeutics for central nervous system disorders

中枢神经系统疾病的 mRNA 疗法

• DOI: 10.2745/dds.37.247
• 发表时间: 2022
• 期刊: Drug Delivery System
• 作者: Fukushima Yuta;Itaka Keiji
• 通讯作者: Itaka Keiji

mRNA医薬の中枢神経系への応用：脳虚血性疾患および脊髄損傷治療

mRNA药物在中枢神经系统中的应用：脑缺血性疾病和脊髓损伤的治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: Deng Jia;Fukushima Yuta;Nozaki Kosuke;Nakanishi Hideyuki;Yada Erica;Terai Yuki;Fueki Kenji;Itaka Keiji;福島 雄大;福島 雄大，位髙 啓史．;福島 雄大．
• 通讯作者: 福島 雄大．

虚血による神経障害の分子メカニズム. 日本臨牀. 80(増刊号1) 最新臨床脳卒中学（第2版）

缺血引起的神经损伤的分子机制。Nippon Rinsho 80（特刊1）最新临床卒中科学（第2版）。

• 发表时间: 2022
• 作者: 福島 雄大;斉藤 延人
• 通讯作者: 斉藤 延人

mRNA医薬による虚血性中枢神経疾患に対する新たな治療法開発

利用mRNA药物开发缺血性中枢神经系统疾病治疗新方法

• 发表时间: 2021
• 作者: Deng Jia;Fukushima Yuta;Nozaki Kosuke;Nakanishi Hideyuki;Yada Erica;Terai Yuki;Fueki Kenji;Itaka Keiji;福島 雄大;福島 雄大，位髙 啓史．
• 通讯作者: 福島 雄大，位髙 啓史．

Brain Dp140 alters glutamatergic transmission and social behaviour in the mdx52 mouse model of Duchenne muscular dystrophy

• DOI: 10.1016/j.pneurobio.2022.102288
• 发表时间: 2022-06-09
• 期刊: PROGRESS IN NEUROBIOLOGY
• 影响因子: 6.7
• 作者: Hashimoto, Yasumasa;Kuniishi, Hiroshi;Aoki, Yoshitsugu
• 通讯作者: Aoki, Yoshitsugu