妊娠時高中性脂肪血症のマウスモデル確立とin vivo分子機構解明

妊娠期高甘油三酯血症小鼠模型的建立及体内分子机制的阐明

• 批准号: 21K16364
• 负责人: 田中 督記
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16364/
• 关键词: 高中性脂肪血症; 妊娠合併症; apoA-V; 治療法開発; 動物モデル; アポリポ蛋白

野生型およびapoA-V欠損マウス、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて妊娠中の脂質代謝変化を解析した。野生型マウスでは妊娠末期において中性脂肪（TG）上昇がみられ、出産とともにTGの上昇は解消された。apoA-V欠損マウスではこのTG上昇が著しくヒトにおける妊娠時重度高TG血症を再現していると考えられた。apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスでは妊娠末期のTG上昇が軽減されていた。HPLCによるリポ蛋白動態解析では妊娠末期のTG上昇は大型のリポ蛋白(CM～大型VLDL)の上昇に由来していることがわかった。妊娠末期マウスの肝臓・脂肪のmRNA発現解析を行った。TG推移を説明しうる因子として肝臓・褐色脂肪組織においていくつかの遺伝子が候補にあがった。apoA-V欠損マウスの妊娠末期の脂質変化メカニズムを解析するためにヘパリン投与、無脂肪食投与を行った。ヘパリン投与により肝性リパーゼ・リポ蛋白リパーゼはそれぞれ上昇をしたが妊娠・非妊娠における差は明らかではなかった。無脂肪食投与試験では妊娠末期のTG上昇は部分的に改善したが、非妊娠マウスに比べるとTGは高値であった。以上よりapoA-V欠損マウスはヒト妊娠時高TG血症モデルマウスとして有用であり、そのTG上昇メカニズムとしてはリポ蛋白リパーゼによる中性脂肪分解よりはCM・VLDLの分泌に由来すること、特にVLDLに関してはSREBP-1c-大型VLDL経路が関与している可能性が示唆された。

我们使用野生型、apoA-V 缺陷型小鼠和 apoA-V;SREBP-1c 缺陷型小鼠分析了妊娠期间脂质代谢的变化。在野生型小鼠中，甘油三酯（TG）水平在妊娠末期升高，而在出生后TG水平消失。 apoA-V 缺陷小鼠的 TG 显着增加被认为模仿了人类怀孕期间严重的高甘油三酯血症。在 apoA-V;SREBP-1c 缺陷小鼠中，妊娠末期 TG 升高降低。使用 HPLC 的脂蛋白动力学分析表明，妊娠末期 TG 的增加是由于大脂蛋白（CM 至大 VLDL）的增加。我们分析了妊娠末期小鼠肝脏和脂肪中的 mRNA 表达。肝脏和棕色脂肪组织中的几个基因被认为是可以解释 TG 转变的因素。为了分析apoA-V缺陷小鼠在妊娠末期的脂质变化机制，我们给予肝素和无脂饮食。肝素给药会增加肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶，但妊娠和非妊娠患者之间没有明显差异。在无脂饮食试验中，妊娠末期 TG 的增加得到部分改善，但 TG 水平仍然高于非妊娠小鼠。基于上述，apoA-V缺陷小鼠可用作人妊娠高甘油三酯血症模型小鼠，并且TG升高的机制源自CM/VLDL的分泌，而不是脂蛋白脂肪酶尤其是VLDL的中性脂肪分解。 SREBP-1c-large VLDL 通路可能参与其中。