肺線維症の新たな病態理解に基づく治療法の探索

基于肺纤维化病理新认识的治疗方法探索

基本信息

批准号：
21K16118
负责人：
福島清春
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16118/
关键词：
肺線維症単球線維症動物モデル

项目摘要

特発性肺線維症（IPF）は、予後不良の指定難病であり、発症には喫煙との強い関連が指摘されている。先行研究により見出されたRBM7/NEAT1/CXCL12カスケードによる線維化制御メカニズムおよび免疫細胞・非免疫細胞の相互連関を検討することで、線維症の発症過程の包括的な理解を目指す。RBM7の発現制御メカニズムを検討した。線維化病変の新規病態解明を肺線維症患者検体のシングルセルRNA-seq解析により検討した。共免疫沈降-質量分析により、RBM7がE3ユビキチンリガーゼであるHUWE1, LTN1, SHPRH, RNF140と相互作用することを見出し、さらに、siRNAを用いたknock downによりRBM7発現の制御メカニズムを検討した。間質性肺炎患者の肺組織、気管支肺胞洗浄液、末梢血のシングルセルRNA-seq解析および空間的遺伝子発現解析をおこない、線維化の病勢と顕著な相関を示すFibrotic macrophageのpopulationを同定することが出来たとともに、複数の異なった免疫細胞サブセットが線維化の進行と関連していることを見出した。さらには、肺組織、末梢血のシングルセルRNA-seq解析との統合解析をおこない遺伝子発現パターンの類似性から細胞を擬似時間軸で並べ細胞の分化経路を調べるRNA velocityを用いたtrajectory解析をおこなったところ、異なった単球サブセットが線維化と関連する多様なマクロファージサブセットを形成することがわかった。進展した線維化肺は荒廃した終末期の病像ととらえられてきたが、線維芽細胞活性化を維持し線維化を進展させる活発な免疫応答があることが示された。免疫細胞・非免疫細胞の相互連関による線維化制御メカニズムを検討することで、進展した線維化肺も治療可能な分子が同定可能と考えられた。

特发性肺纤维化（IPF）是一种指定的顽固性疾病，预后不良，并且已经指出，该疾病的开始与吸烟密切相关。通过检查先前研究中发现的RBM7/NEAT1/CXCL12级联反应的纤维化调节机制以及免疫和非免疫细胞之间的互连接，我们旨在提供对纤维化发作的全面理解。研究了RBM7表达控制的机制。通过对肺纤维化患者的单细胞RNA-seq分析研究了纤维化病变的新型病理阐明。共免疫沉淀 - 质谱法表明，RBM7与E3泛素连接酶HuWe1，LTN1，SHPRH和RNF140相互作用，此外，通过使用Sirna进行了敲低研究控制RBM7表达的机制。进行了间质性肺炎患者的肺组织，支气管肺泡灌洗液和外周血的单细胞RNA-seq分析，进行了空间基因表达分析以鉴定纤维化巨噬细胞的种群，这些纤维化巨噬细胞与纤维化疾病的纤维化疾病状态与纤维化疾病状态相关，以发现多个不同的细胞与多个不同的细胞相关。此外，我们通过对肺组织和外周血的单细胞RNA-SEQ分析进行了整合分析，并使用RNA速度进行了轨迹分析，该速度将细胞在模拟的时轴上排列，并基于基因表达模式的相似性检查了细胞分化途径，并发现不同的单囊子群形式与多样化的fibribliblibliblibliblibliblibliblibles。发达的纤维化肺已被视为一种破坏性的终末期疾病，但已表明存在主动免疫反应可维持成纤维细胞激活并促进纤维化。通过通过连接免疫细胞和非免疫细胞来检查纤维化控制的机制，人们认为可以鉴定可以治疗晚期纤维化肺的分子。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Loss of FCHSD1 leads to amelioration of chronic obstructive pulmonary disease

DOI：
10.1073/pnas.2019167118
发表时间：
2021-06-29
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Kawasaki, Takahiro;Sugihara, Fuminori;Satoh, Takashi
通讯作者：
Satoh, Takashi

新型纤维化相关基因 RBM7 通过非编码 RNA 降解调节纤维化

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
福島清春;佐藤荘;熊ノ郷淳;審良静男
通讯作者：
審良静男

Specific targeting of lung ILC2s via NRP1 in pulmonary fibrosis

DOI：
10.1038/s41423-022-00867-0
发表时间：
2022-04
期刊：
Cellular & Molecular Immunology
影响因子：
24.1
作者：
T. Nii;K. Fukushima;H. Kida
通讯作者：
T. Nii;K. Fukushima;H. Kida

Serum GPL core antibody levels are associated with disease activity and treatment outcomes in Mycobacterium avium complex lung disease following first line antibiotic treatment

DOI：
10.1016/j.rmed.2021.106585
发表时间：
2021-10-01
期刊：
RESPIRATORY MEDICINE
影响因子：
4.3
作者：
Fukushima, Kiyoharu;Kitada, Seigo;Kida, Hiroshi
通讯作者：
Kida, Hiroshi

Mycobacterium senriense sp. nov., a slowly growing, non-scotochromogenic species, isolated from sputum of an elderly man

DOI：
10.1099/ijsem.0.005378
发表时间：
2022-01-01
期刊：
INTERNATIONAL JOURNAL OF SYSTEMATIC AND EVOLUTIONARY MICROBIOLOGY
影响因子：
2.8
作者：
Abe, Yuko;Fukushima, Kiyoharu;Kida, Hiroshi
通讯作者：
Kida, Hiroshi

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次世代プロテオミクスとバイオインフォマティクスが紐解くIPFとNSIPの病態解明

利用下一代蛋白质组学和生物信息学阐明 IPF 和 NSIP 的病理学

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
安部祐子;武田吉人;木庭太郎;福島清春;白山敬之,平田陽彦;足立淳;伊藤眞里;横井　崇;南　俊行;栗林　康造;木島　貴志;熊ノ郷淳;足立雄一　武田吉人　榎本貴俊　網屋沙織　野田成美　原伶奈　新津敬之　白井雄也　福島清春　白山敬之　三宅浩太郎　平田晴彦　夏目やよい足立淳伊藤眞里熊ノ郷淳
通讯作者：
足立雄一　武田吉人　榎本貴俊　網屋沙織　野田成美　原伶奈　新津敬之　白井雄也　福島清春　白山敬之　三宅浩太郎　平田晴彦　夏目やよい足立淳伊藤眞里熊ノ郷淳