Interaction between sympathetic nervous system and sodium-glucose cotransporter 2 in heart failure

心力衰竭中交感神经系统与钠-葡萄糖协同转运蛋白2之间的相互作用

基本信息

批准号：
21K16094
负责人：
桂田健一
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16094/
关键词：
交感神経 SGLT2 心不全肥満糖尿病腎除神経

项目摘要

冠動脈結紮による心不全モデルラットに対して外科的腎神経切断による腎除神経を施行し研究に用いた。心不全ラットでは正常ラットに比較して、（１）心重量および左室拡張末期圧が上昇し、左室±dP/dtが低下していた。（２）腎組織のノルエピネフリン含有量が増加していた。（３）安静時の全腎交感神経活動および求心性腎神経活動が亢進していた。（４）腎近位尿細管におけるSGLT2の発現が亢進しており、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン静脈内投与に対する反応（尿量、ナトリウム排泄量、グルコース排泄量）も亢進していた。（５）腎除神経により心不全群のSGLT2発現レベルおよびダパグリフロジンに対する反応は正常化した。ヒト胎児由来腎臓培養細胞を用いたIn vitro実験において、ノルエピネフリン刺激により細胞内から細胞膜へのSGLT2輸送が促進された。これらの結果から、SGLT2 と腎神経は双方向性の連関により体液調節に寄与しており、その機能破綻が心不全における体液貯留に結び付いていると考えられた。引き続き、肥満糖尿病モデルであるOLETFラットおよび対照であるLETOラットを使用して研究を継続した。OLETFラットではLETOラットに比較して、有意に体重が増加するとともに、安静時の全交感神経活動および求心性腎神経活動が亢進していた。本研究成果は、交感神経活性化を背景にもつ病態に対する、SGLT2阻害薬や腎デナベーションなどの自律神経修飾治療による介入への発展・応用基盤となる点において意義があると考えられる。

通过手术肾神经横断对因冠状动脉结扎引起的心力衰竭模型大鼠进行肾去神经术，并在研究中使用。与正常大鼠相比，心力衰竭大鼠（1）心脏重量和左心室舒张末压增加，左心室±dP/dt降低； (2)肾组织去甲肾上腺素含量升高。 (3)静息时总肾交感神经活动和传入肾神经活动增加。 (4)肾近曲小管中SGLT2的表达增强，静脉注射SGLT2抑制剂达格列净的反应(尿量、钠排泄、葡萄糖排泄)也增强。 (5)去肾神经使心力衰竭组SGLT2表达水平和对达格列净的反应正常化。在使用培养的人胎儿肾细胞的体外实验中，去甲肾上腺素刺激促进 SGLT2 从细胞内转运到质膜。这些结果表明，SGLT2 和肾神经通过双向关系有助于体液调节，并且它们的功能障碍与心力衰竭中的液体潴留有关。该研究继续使用 OLETF 大鼠（一种肥胖糖尿病模型）和 LETO 大鼠（对照）。与LETO大鼠相比，OLETF大鼠体重显着增加，静息总交感神经活动和传入肾神经活动增加。这项研究的结果被认为具有重要意义，因为它们将作为使用自主神经调节治疗（例如 SGLT2 抑制剂和肾去神经术）治疗交感神经激活引起的病理状况的干预措施的开发和应用的基础。