慢性閉塞性肺疾患における活性イオウ分子種産生酵素の解析と新規抗酸化治療薬の創出

分析慢性阻塞性肺疾病中产生活性硫的酶并开发新型抗氧化疗法

基本信息

批准号：
21K16104
负责人：
佐野寛仁
金额：
$ 3万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因では肺のレドックスバランス不均衡が重要である。COPDでは、禁煙後もなお持続する過剰な酸化ストレスが慢性炎症、タンパク分解酵素の活性化、細胞死・細胞老化に加えて組織修復機転の破綻の基盤となっており、持続する炎症や気腫化の進行を抑制する薬剤の開発が急務である。これらの酸化ストレスに対する生体の防御機構として、肺においてはグルタチオン(glutathione:GSH)が中心的な役割を果たしていると考えられきた。しかしながら、GSHの前駆体を用いた臨床試験では肺機能の低下抑制効果が得られず、肺の抗酸化システムについての不明な部分が残されていた。申請者らは、内因性還元分子である活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS)がヒト肺に存在し、COPD肺では健常者に比して有意に低下していることを報告した。さらに、その後ミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(CARS2) が、生体内のRSSの主たる産生酵素であることが明らかになった。一方、COPD患者肺におけるCARS2の発現や機能および個体レベルでのRSS低下が肺の気腫形成や慢性炎症、アポトーシスや細胞老化などCOPD病態などに及ぼす影響については不明である。本研究では動物モデルマウス、ヒト手術肺検体を用いて同事象について検討を行っている。さらには、低下しているRSSを外因性に投与することで、COPDの病態が改善または進行抑制が得られるかについても検討を加えている。肺疾患の治療薬では肺局所での治療効果を残しながら、全身性の副作用を最小限に抑えるために吸入薬を用いることがある。現在使用されているCOPDの治療薬も吸入薬が治療の中心となっている。RSSを外因性に投与する検討においては、吸入薬としての創薬も考慮し経気管的な投与で治療効果が得られるかについても追加している。

肺氧化还原平衡不平衡在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机理中很重要。在COPD中，即使停止戒烟，过多的氧化应激仍是慢性炎症，蛋白水解酶的激活，细胞死亡和细胞衰老的基础，以及组织修复的破坏，并且迫切需要开发抑制持久炎症的药物。人们认为，谷胱甘肽（GSH）在肺部起着核心作用，作为对这些氧化应激的有机体的防御机制。但是，使用GSH前体的临床试验并不能抑制肺功能下降，从而留下了肺抗氧化剂系统未知方面的作用。申请人报告说，人肺中存在内源性还原分子，反应性硫种（RSS），与健康个体相比，COPD肺中的内源性分子（RSS）显着降低。此外，从那以后，已经揭示了线粒体胱天稳定蛋白囊泡-TRNA合酶（CARS2）是体内RSS的主要生产酶。另一方面，目前尚不清楚CARS2患者肺中的CARS2表达和功能如何以及单个水平的RSS降低如何在肺部肺气肿形成，慢性炎症，凋亡和细胞衰老上。这项研究使用动物模型小鼠和人类手术肺标本检查了同一事件。此外，我们还在考虑外源性降低的RSS是否可以改善或抑制COPD的进展。吸入的治疗肺部疾病的药物可用于最大程度地减少全身性副作用，同时仍保留本地治疗作用。吸入药物也是目前正在使用的COPD的主要治疗方法。在对RSS的外源性施用的研究中，我们还考虑了将药物作为吸入药物的发现，并补充说，托管给药是否可以提供治疗益处。