慢性閉塞性肺疾患における活性イオウ分子種産生酵素の解析と新規抗酸化治療薬の創出

分析慢性阻塞性肺疾病中产生活性硫的酶并开发新型抗氧化疗法

• 批准号: 21K16104
• 负责人: 佐野 寛仁
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16104/
• 关键词: 慢性閉塞性肺疾患; 活性イオウ分子種; CARS2; 酸化ストレス; ミトコンドリア; COPD; CPERS

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因では肺のレドックスバランス不均衡が重要である。COPDでは、禁煙後もなお持続する過剰な酸化ストレスが慢性炎症、タンパク分解酵素の活性化、細 胞死・細胞老化に加えて組織修復機転の破綻の基盤となっており、持続する炎症や気腫化の進行を抑制する薬剤の開発が急務である。これらの酸化ストレスに対 する生体の防御機構として、肺においてはグルタチオン(glutathione:GSH)が中心的な役割を果たしていると考えられきた。しかしながら、GSHの前駆体を用いた臨床試験では肺機能の低下抑制効果が得られず、肺の抗酸化システムについての不明な部分が残されていた。申請者らは、内因性還元分子である活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS)がヒト肺に存在し、COPD肺では健常者に比して有意に低下していることを報告した。さらに、その後ミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(CARS2) が、生体内のRSSの主たる産生酵素であることが明らかになった。一方、COPD患者肺におけるCARS2の発現や機能および個体レベルでのRSS低下が肺の気腫形成や慢性炎症、アポトーシスや細胞老化などCOPD病態などに及ぼす影響については不明である。本研究では動物モデルマウス、 ヒト手術肺検体を用いて同事象について検討を行っている。さらには、低下しているRSSを外因性に投与することで、COPDの病態が改善または進行抑制が得られるかについても検討を加えている。肺疾患の治療薬では肺局所での治療効果を残しながら、全身性の副作用を最小限に抑えるために吸入薬を用いることがある。現在使用されているCOPDの治療薬も吸入薬が治療の中心となっている。RSSを外因性に投与する検討においては、吸入薬としての創薬も考慮し経気管的な投与で治療効果が得られるかについても追加している。

肺氧化还原失衡在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机制中很重要。在慢性阻塞性肺病中，即使戒烟后仍然存在的过度氧化应激是慢性炎症、蛋白水解酶激活、细胞死亡和细胞衰老以及组织修复机制失败的基础，从而导致持续性炎症和呼吸窘迫。迫切需要开发抑制肿瘤发生进展的药物。谷胱甘肽（GSH）被认为在肺部发挥着核心作用，是身体对抗氧化应激的防御机制。然而，在使用GSH前体的临床试验中，没有获得抑制肺功能下降的效果，并且肺部抗氧化系统的某些方面仍不清楚。申请人报告说，活性硫物质（RSS）是一种内源性还原分子，存在于人类肺部中，并且在慢性阻塞性肺病患者的肺部中明显低于健康受试者。此外，后来发现线粒体半胱氨酰-tRNA合成酶（CARS2）是体内产生RSS的主要酶。另一方面，CARS2在COPD患者肺部的表达和功能以及个体水平RSS减少对COPD病理如肺气肿形成、慢性炎症、细胞凋亡和细胞衰老的影响尚不清楚。在这项研究中，我们正在使用动物模型小鼠和人类外科肺标本来研究这种现象。此外，我们还在研究减少RSS的外源性给药是否可以改善COPD的病理学或抑制其进展。在肺部疾病的治疗中，有时使用吸入器来最大限度地减少全身副作用，同时保持肺部的局部治疗效果。吸入器是目前使用的慢性阻塞性肺病治疗的主要手段。在考虑RSS的外源性给药时，我们也在考虑作为吸入药物的药物发现，也在考虑是否可以通过气管给药来获得治疗效果。