Exploration of early diagnostic markers of biliary tract cancers using organoid-based carcinogenesis model

利用基于类器官的癌变模型探索胆道癌的早期诊断标志物

• 批准号: 21K15990
• 负责人: 吉原 靖典
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15990/
• 关键词: 胆道がん; 早期診断マーカー; オルガノイドモデル; 発がん; 難治がん; オルガノイド; 診断マーカー

難治がんである胆道がんの予後は極めて不良である。進行胆道がんに対しては、従来の化学療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用することで予後が改善することの有用性が最近報告されているものの、それでも他のがん種に比べるとその長期予後は満足できるものではない。胆道がんの予後を改善するためにはやはり早期診断することが極めて重要であると言えるが、一方で画像診断等による胆道がん早期病変の検出には制約が大きい。研究代表者は、近年注目されているオルガノイドを用いることで、従来の遺伝子改変マウスとは異なったアプローチの新規胆道がんモデルマウスを報告した。すなわち、正常の胆道上皮にがん関連遺伝子変異を誘導し、マウス皮下に移植することで腫瘍の形成をみるものである。得られた腫瘍は再度in vitroで３次元培養可能であり、各種の評価が可能である。これらの皮下腫瘍から得られるオルガノイドは、導入する遺伝子変異の種類、あるいは皮下腫瘍形成の前後などの状態の違いにより、正常、早期病変、がんなどの病変に対応しており、早期病変特異的診断マーカーの開発に有用性が高いと考えられる。そこで、本研究ではこのモデルを利用して、RNAseqによる遺伝子発現解析やプロテオミクス解析等の手法を適用することで胆道がん（胆管がん・胆嚢がん）に対する早期診断マーカーの開発を行う。また、本研究で用いる発がんモデルの有用性を検証するための補完的な研究として、胆道オルガノイドを用いて既存の薬剤ライブラリーを用いて、増殖抑制効果を有する薬剤のスクリーニングを実施中である。

胆道癌的预后是一种棘手的癌症，极为差。尽管最近有报道说，将常规化学疗法与免疫检查点抑制剂改善预后的有用性，但与其他癌症类型相比，其长期预后仍不令人满意。可以说，早期诊断对于改善胆道癌的预后非常重要，但另一方面，通过成像诊断来检测早期胆道癌病变和其他手段非常有限。首席研究者报告了一种新型的胆道癌模型，使用一种与常规转基因小鼠不同的方法通过使用类器官不同的方法，近年来一直引起人们的注意。换句话说，通过在正常胆道上皮中诱导癌症相关的基因突变并皮下移植到小鼠中，可以观察到肿瘤的形成。所得肿瘤可以在体外三维培养，从而进行各种评估。从这些皮下肿瘤获得的类器官适用于正常，早期病变，癌症和其他病变，具体取决于引入基因突变的类型或皮下肿瘤形成之前和之后的状况，被认为对发展早期病变特异性诊断非常有用。因此，这项研究使用该模型来开发针对胆道癌（Bill Duct Cancer and Gallbladder Cancer）的早期诊断标志物，通过应用RNASEQ和蛋白质组学分析等方法（例如基因表达分析）。此外，作为验证本研究中使用的癌症模型有用性的补充研究，目前正在使用现有药物库筛查具有抑制性生长的药物，目前正在使用胆道类器官进行。