Exploration of early diagnostic markers of biliary tract cancers using organoid-based carcinogenesis model

利用基于类器官的癌变模型探索胆道癌的早期诊断标志物

• 批准号: 21K15990
• 负责人: 吉原 靖典
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15990/
• 关键词: 胆道がん; 早期診断マーカー; オルガノイドモデル; 発がん; 難治がん; オルガノイド; 診断マーカー

難治がんである胆道がんの予後は極めて不良である。進行胆道がんに対しては、従来の化学療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用することで予後が改善することの有用性が最近報告されているものの、それでも他のがん種に比べるとその長期予後は満足できるものではない。胆道がんの予後を改善するためにはやはり早期診断することが極めて重要であると言えるが、一方で画像診断等による胆道がん早期病変の検出には制約が大きい。研究代表者は、近年注目されているオルガノイドを用いることで、従来の遺伝子改変マウスとは異なったアプローチの新規胆道がんモデルマウスを報告した。すなわち、正常の胆道上皮にがん関連遺伝子変異を誘導し、マウス皮下に移植することで腫瘍の形成をみるものである。得られた腫瘍は再度in vitroで３次元培養可能であり、各種の評価が可能である。これらの皮下腫瘍から得られるオルガノイドは、導入する遺伝子変異の種類、あるいは皮下腫瘍形成の前後などの状態の違いにより、正常、早期病変、がんなどの病変に対応しており、早期病変特異的診断マーカーの開発に有用性が高いと考えられる。そこで、本研究ではこのモデルを利用して、RNAseqによる遺伝子発現解析やプロテオミクス解析等の手法を適用することで胆道がん（胆管がん・胆嚢がん）に対する早期診断マーカーの開発を行う。また、本研究で用いる発がんモデルの有用性を検証するための補完的な研究として、胆道オルガノイドを用いて既存の薬剤ライブラリーを用いて、増殖抑制効果を有する薬剤のスクリーニングを実施中である。

胆怯癌症的胆道癌的预后极为差。尽管最近据报道，通过使用免疫检查点抑制剂进行常规化疗，预后得到了改善，但最近已有报道，但仍与其他癌症物种进行了比较。可以说，早期诊断对于改善胆道癌的预后非常重要，但另一方面，由于图像诊断而引起的早期胆汁癌病变的检测受到了高度限制。研究代表报道了一种新的胆道癌模型小鼠，其方法与常规遗传改性小鼠的方法不同，该小鼠使用器官近年来吸引了人们的注意。换句话说，通过诱导癌症相关的基因突变成正常的胆道上皮并将其在小鼠皮肤下移植，可以看到肿瘤的形成。所获得的肿瘤可以在体外重新启用，并且可以通过各种方式进行评估。从这些皮下肿瘤中获得的类器官对应于正常，早期病变，癌症等病变，这是由于要引入的基因突变类型的差异，或者在形成皮下肿瘤之前和之后。诊断标记的发展。因此，在这项研究中，该模型用于通过应用RNASEQ等方法（例如基因表达分析和蛋白质组学分析）来开发胆管癌（胆管癌和胆囊癌）的早期诊断标记。此外，作为验证本研究中使用的癌症模型有用性的补充研究，使用现有的化学文库筛选具有胆道的类器官的药物正在进行生长抑制作用。