進行性霊長類パーキンソン病モデルを用いた、病態進行メカニズムの経時的解析

使用进行性灵长类帕金森病模型对疾病进展机制进行时程分析

基本信息

批准号：
21K15626
负责人：
菊田里美
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15626/
关键词：
パーキンソン病病態モデル霊長類

项目摘要

本研究は進行性の神経変性が持続するパーキンソン病モデルサルに対して、行動学的解析・組織学的解析・生化学的解析・神経活動に関する解析を実施することで、パーキンソン病の進行過程における、脳・体内状態を明らかにし、症状発現前の病態の進行のメカニズムを理解することにより、パーキンソン病における病態進行の予測や治療法の開発を可能にすることを目的とする。当該年度は、マカクザルの採餌課題トレーニング終了後、頭部固定器具および記録用チャンバーの取り付け手術を行い、電気生理学的なマッピングにより線条体、淡蒼球内節および淡蒼球外節の手の運動に関わる部位を同定し、記録部位を決定した。健常状態での線条体、淡蒼球内節および淡蒼球外節からの電気生理学的な神経活動計測、および行動学的なコントロールデータ取得後、逆行性に感染し、アルファシヌクレインを発現する AAV ベクターをサルの片側線条体の手の運動に関わる部位に投与した。逆行性のベクターを採用し線条体に投与した理由としては、部分的な領域に特化した解析を行うためである。線条体にベクター投与後、コントロールデータと同様にして線条体、淡蒼球内節および淡蒼球外節からの安静時の神経活動記録と行動解析を4ヶ月にわたり経時的に行った。その結果、行動解析ではアルファシヌクレインを発現するベクターの注入によりサルの採餌タスクの成功率にはほとんど変化は見られなかった。しかし電気生理学的な神経活動解析の結果、大脳基底核の出力核である淡蒼球内節の活動の変化は見られなかったが、補足運動野を刺激した際の淡蒼球外節の遅い興奮性の応答が減少する傾向がみられた。この応答は運動皮質から線条体を経由した応答であることが分かっているため、アルファシヌクレインの発現により線条体の活動に変化があることが示唆された。

这项研究旨在通过对具有持久性进行性神经变性的模型猴子进行行为，组织学，生化和神经元活性分析来预测帕金森氏病的进展并开发治疗方法。通过在帕金森氏病进展过程中阐明大脑和内部状态，并了解症状出现之前病理学进展的机制，可以预测帕金森氏病中病理学的进展并开发治疗方法。今年，在完成了猕猴的觅食任务训练后，进行了头部固定装置和记录室的附着，并使用电生理映射来识别手在纹状体，alli列赛内和外层甲状腺外运动中的运动，并确定记录位点。在正常状态下从纹状体，违法下和甲状腺外甲状腺外的电生理神经活性测量以及行为控制数据的采集后，将逆转录感的AAV载体和表达字母核蛋白的AAV载体用于莫尔基氏菌的手部运动所涉及的部位。使用逆行载体并将其用于纹状体的原因是对部分区域进行专门进行分析。载体施用纹状体后，在4个月内以与对照数据相同的方式进行了4个月的静止神经活动记录和纹状体，质膜内和外层的行为分析。结果，在行为分析中，由于注射α-核蛋白表达载体，猴子觅食任务的成功率几乎没有变化。然而，电生理神经活性分析显示，验膜内节点，基底神经节的输出核的活性没有变化，但是当刺激补充运动区域时，有趋势会减少降低果皮外节点的缓慢兴奋反应。已知这种反应是通过运动皮质的纹状体的一种反应，这表明α-白酶核蛋白的表达会导致纹状体活性的改变。