小型肺腺癌のプロテオミクス解析より見出された悪性化に関わるタンパクの機能解析

通过小肺腺癌蛋白质组学分析发现参与恶性转化的蛋白质的功能分析

• 批准号: 21K15398
• 负责人: 臺 知子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15398/
• 关键词: 肺腺癌; 悪性化; プロテオミクス; EEF1A2; CRABP2; AK4

Terminal respiratory unit(TRU)より発生し、EGFR変異をもつ初期の肺腺癌について、ドライバー変異以外の悪性化に確実に関わっていると考えられる因子はまだ明らかではない。申請者が初期肺腺癌を対象にしたプロテオミクス解析で明らかにした悪性化因子候補の１つであるEEF1A2遺伝子発現亢進の分子機構を明らかにするためにqPCRにてコピー数解析とFISH解析を行い、肺腺癌でEEF1A2が増幅していることを示した。同様にプロテオミクス解析において同定されたタンパク質の階層的クラスタリングおよびパスウェイ解析により、IFN-α/βシグナル伝達、グルタミン酸およびグルタミン代謝、および糖新生が初期浸潤癌において活性化されることを見出した。IFN シグナル伝達は、抗腫瘍免疫応答であることが知られており、肺腺癌の scRNA-seq 分析では、IFN-α 応答が腫瘍の内皮細胞および線維芽細胞で豊富であることが示され、炎症との関連が示唆されている。肺腺癌に関するいくつかの研究では、肺癌細胞における糖生成とエネルギー源としてのグルタミンの使用が報告されており、癌細胞の代謝再プログラミングがAISやMIAよりも初期浸潤癌でより顕著である可能性が考えられた。一方、初期浸潤癌では赤血球関連タンパク質の発現、TLRの内因性リガンド、および細胞外マトリックスが減少していることがわかった。赤血球関連タンパク質の減少は、腫瘍内血管の圧迫によって引き起こされる低酸素症によるものである可能性がある。TLR内因性リガンドの減少は自然免疫が AIS から 小型浸潤癌への悪性化に関連している可能性がある。細胞外マトリックスの分解は、腫瘍の増殖、浸潤、移動中に起こることが報告されており、細胞外マトリックスのリモデリングは、AIS から 初期浸潤癌への進行中に発生する可能性が示された。

对于由终末呼吸单位（TRU）发展而来并带有EGFR突变的早期肺腺癌，除了驱动突变之外，被认为肯定参与恶性转化的因素尚不清楚。为了阐明EEF1A2基因表达增加的分子机制，EEF1A2基因是申请人通过早期肺腺癌的蛋白质组学分析揭示的候选恶性因素之一，我们进行了拷贝数分析和使用qPCR的FISH分析表明EEF1A2。在肺腺癌中扩增。同样，通过对蛋白质组分析中鉴定的蛋白质进行层次聚类和通路分析，我们发现 IFN-α/β 信号传导、谷氨酸和谷氨酰胺代谢以及糖异生在早期侵袭性癌症中被激活。已知 IFN 信号传导是一种抗肿瘤免疫反应，肺腺癌的 scRNA-seq 分析表明，肿瘤内皮细胞和成纤维细胞中富含 IFN-α 反应；这表明与炎症有关。几项关于肺腺癌的研究报告了肺癌细胞中葡萄糖的产生和谷氨酰胺作为能量来源的情况，并且癌细胞的代谢重编程可能在早期侵袭性癌症中比在 AIS 和 MIA 中更为明显。另一方面，在早期浸润性癌症中，红细胞相关蛋白、TLR 内源性配体和细胞外基质的表达降低。红细胞相关蛋白的减少可能是由于瘤内血管受压导致缺氧所致。 TLR内源性配体的减少可能与先天免疫系统从AIS向小浸润性癌的恶性转化有关。据报道，细胞外基质降解发生在肿瘤生长、侵袭和迁移过程中，并且细胞外基质重塑已被证明发生在从AIS到早期浸润性癌症的进展过程中。

项目成果

小型肺腺癌のプロテオミクス解析

小肺腺癌的蛋白质组学分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 臺知子;足立淳;南優子;朝長毅;野口雅之
• 通讯作者: 野口雅之