Study of the role of human flavin-containing monooxygenase 5 as a drug metabolizing enzyme

人含黄素单加氧酶5作为药物代谢酶的作用研究

• 批准号: 21K15320
• 负责人: 松本 かおり
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Josai International University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15320/
• 关键词: フラビン含有モノオキシゲナーゼ5; FMO5; 薬物代謝酵素; Bayer-Villiger酸化; Bayer-Villiger酸化酵素

フラビン含有モノオキシゲナーゼ (FMO) は、主として基質構造中の窒素（N）や硫黄（S）原子の酸化反応を触媒する酵素として知られている。ヒト肝臓では、FMO5はFMO3と同レベルのｍRNA発現量を有することが知られているが、その存在意義や役割がこれまで明らかではなかった。近年、ヒトFMO5がBayer-Villiger酸化反応（BVO反応）に関与していることが報告され、これまで不明であった薬物の生体内代謝にも寄与している可能性が考えられた。しかし、薬物の生体内代謝におけるFMO5の寄与を検討するには、FMO5発現系ミクロソームを用いた代謝実験以外に有効な手段がなく、ヒトFMO5の関与する特徴的な代謝反応 (BVO反応) で触媒される薬物およびその反応を阻害する化合物の発見が求められている。当該年度は、ヒトFMO5によりBVO反応を受けるナブメトン以外の基質を検索するため、前年度に見出したヒトFMO5の阻害剤候補のベンジルアセトンおよびフェニルアセトン誘導体をヒトFMO5の基質候補と考え、ヒトFMO5発現系ミクロソームを用いた代謝実験を行った。その結果、ベンジルアセトンおよびフェニルアセトン誘導体は、ナブメトンと同様にヒトFMO5によりBVO反応を受ける基質となり得ることが示唆された。現在、両化合物を基質として、FMO5によるBVO反応の候補阻害剤を用いた阻害試験を行い、フェノタイピング試験で使用できる阻害剤の検討を行っている。また、微生物由来のBayer-Villiger酸化酵素（BVMO）を用いて代謝実験を行い、ヒトFMO5の代替酵素としての可能性を検討中である。

含黄素单加氧酶（FMO）被认为是主要催化底物结构中氮（N）和硫（S）原子氧化反应的酶。在人类肝脏中，已知FMO5具有与FMO3相同水平的mRNA表达，但其意义和作用至今尚未阐明。最近有报道称，人类FMO5参与Bayer-Villiger氧化反应（BVO反应），人们认为它也可能有助于药物的体内代谢，这是以前未知的。然而，为了研究FMO5对药物体内代谢的贡献，除了使用表达FMO5的微粒体的代谢实验之外，没有有效的手段，因此需要发现抑制该反应的药物和抑制该反应的化合物。 。本财年，为了寻找萘丁美酮以外与人FMO5发生BVO反应的底物，我们考虑了前一年发现的人FMO5候选抑制剂苄基丙酮和苯丙酮衍生物作为人FMO5的候选底物，并研究了人类 FMO5 的表达，并使用微粒体进行了代谢实验。结果表明，苄基丙酮和苯丙酮衍生物（如萘丁美酮）可以作为人 FMO5 进行 BVO 反应的底物。目前，我们正在使用两种化合物作为底物，使用FMO5诱导的BVO反应的候选抑制剂进行抑制测试，并正在研究可用于表型测试的抑制剂。我们还使用微生物衍生的拜耳-维利格氧化酶 (BVMO) 进行代谢实验，以研究其作为人类 FMO5 替代酶的潜力。