炎症収束性脂質レゾルビンE2の安定化を基盤とした高活性等価体の創出

基于炎症收敛脂质分解素 E2 的稳定性创建高活性等效物

基本信息

批准号：
21K15215
负责人：
藤原広一
金额：
$ 3万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15215/
关键词：
レゾルビン安定等価体構造活性相関研究脂肪酸抗炎症活性

项目摘要

ω-3系脂肪酸の代謝物であるレゾルビンE類（RvEs）は非常に強力な炎症収束作用を有するため、新規抗炎症薬のリード構造として注目を集めている。しかし、RvEsのポリエン構造が化学的に不安定であり、酸・塩基、酸素、光などで分解され、さらに生体内ではβ位やω位近傍がβ酸化やω酸化されることによって、分解・不活性化されてしまう。このため、安定等価体の創出や作用機序および構造活性相関の解明が求められている。本研究では、独自に見出したRvE2の安定等価体CP-RvE2およびBZ-RvE2の更なる安定化による高活性誘導体の創出を目指した。すなわち、代謝部位であるβ位およびω末端に置換基を導入することでβ酸化やω酸化による分解を抑制し、代謝的安定性を向上させることで高活性等価体を得られると考えた。まずは、効率的にβ位およびω位に置換基を導入した誘導体の合成法確立を行い、その後、導入した置換基の立体的・電子的性質が代謝安定性および抗炎症活性に与える影響を明らかにし、β酸化・ω酸化に対して安定で高活性な誘導体の創出を目指した。CP-RvE2とBZ-RvE2のβ位とω位に効率的に置換基を導入できる合成法の確立を目指し、β位部位とω末端部位を段階的に導入することで、両方の側鎖を任意に導入できる合成経路を確立することができた。さらに確立した合成法を用いることで、複数の誘導体の合成を完了した。今後は合成した誘導体を用いて抗炎症活性の評価および安定性試験を行い、高活性誘導体の創出を目指していく。

Resolvin E (RvEs) 是 omega-3 脂肪酸的代谢产物，具有极强的炎症收敛作用，因此作为新型抗炎药物的先导结构而受到关注。然而，RvEs的多烯结构化学性质不稳定，会被酸、碱、氧、光等分解。此外，在体内，β和ω位附近会发生β-氧化和ω-氧化，导致分解和降解。它将被停用。因此，需要创建稳定的等效物并阐明作用机制和构效关系。在本研究中，我们旨在通过进一步稳定我们独立发现的RvE2、CP-RvE2和BZ-RvE2的稳定等价物来创造高活性衍生物。也就是说，我们认为，通过在代谢位点β位和ω末端引入取代基，可以抑制β氧化和ω氧化引起的分解，提高代谢稳定性，并获得高活性等价物。首先，我们将建立一种有效合成在β和ω位引入取代基的衍生物的方法，然后阐明引入取代基的空间和电子特性对代谢稳定性和抗炎活性的影响。对β-氧化和ω-氧化稳定且高度活跃。为了建立一种能够有效地将取代基引入CP-RvE2和BZ-RvE2的β-和ω-位置的合成方法，我们以逐步的方式引入β-末端位点和ω-末端位点，从而允许两个侧链我们能够建立一条可以任意引入的合成路线。此外，利用已有的合成方法，我们完成了多种衍生物的合成。未来，我们将利用合成的衍生物进行抗炎活性评价和稳定性测试，旨在打造高活性的衍生物。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

強力な抗炎症活性を有するレゾルビンE1の安定誘導体の創出研究

具有强抗炎活性的resolvin E1稳定衍生物的创制研究

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
小坂篤生;藤原広一;渡邉瑞貴;周東智
通讯作者：
周東智

Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents.

Resolvin E3 的环丙烷同系物的设计和合成，Resolvin E3 是一种内源性促拆分脂质介质，作为其稳定等效物。

DOI：
10.1021/acs.joc.2c01110
发表时间：
2022
期刊：
The Journal of Organic Chemistry
影响因子：
0
作者：
(2)Arai S;Fujiwara K;Kojima M;Aoki-Saito H;Yatomi M;Saito T;Koga Y;Fukuda H;Watanabe M;Matsunaga S;Hisada T;Shuto S
通讯作者：
Shuto S

レゾルビンE4およびdeoxy体の合成研究

消旋素E4及其脱氧形式的合成研究