小児急性骨髄性白血病の分子病態と発症年齢に基づく新たなリスク層別化治療の構築

根据儿童急性髓系白血病的分子病理学和发病年龄建立新的风险分层治疗方法

基本信息

批准号：
19K17322
负责人：
原勇介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-12-19 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

日本小児白血病リンパ腫研究グループAML-05研究の369例の臨床情報および臨床検体を使用し、遺伝子解析、予後解析、及び臨床情報の解析を行った。次世代シークエンサーによる網羅的遺伝子解析については、130例の臨床検体を用いて343癌関連遺伝子のパネルシークエンス解析を行い、128例の臨床検体を用いてRNAシークエンスによる融合遺伝子および遺伝子発現解析を行った。その他、サンガーシークエンス、MLPA法、定量PCRによる遺伝子発現解析等を行った。年長児においてはこれまで報告のある遺伝子異常に加え、低頻度ではあるがTP53遺伝子やRB1遺伝子の遺伝子変異やコピー数異常が、既知の遺伝子異常の検出されない予後不良な症例において同定され、重要な発症要因となる可能性があることが示唆された。またこれらの症例はSLC2A5やCD300F等これまで十分な報告のない遺伝子発現異常に強く関連することも判明し、新たな治療標的候補として今後解析が必要であると思われた。乳幼児においては既知の融合遺伝子の予後への影響が極めて大きかった。しかし全年齢で広く検出されるinv(16)(p13q22)/CBFB-MYH11は乳幼児では年長児に比べて再発率が極めて高く、一方で11q23転座/MLL遺伝子再構成は年長児の方が有意に再発率が高いことが判明した。CBFB-MYH11陽性例についてはNRAS遺伝子異常が年長児に併存する確率が高いことから、NRAS遺伝子異常は予後良好なタイプの白血病発症に関連していることが推察された。しかしMLL遺伝子再構成については有意な遺伝子異常を同定できず、今後の更なる解析が必要である。以上の結果から、年齢を考慮したリスク層別化治療の構築は治療成績向上に寄与すると思われた。本研究で得た解析結果を他の臨床検体や臨床データを用いて再解析し、その再現性を検討することが今後必要である。

利用日本儿童白血病和淋巴瘤研究组 AML-05 研究的 369 例临床信息和临床标本进行遗传分析、预后分析和临床信息分析。在使用二代测序的综合基因分析方面，利用130例临床样本对343个癌症相关基因进行了面板序列分析，并利用128例临床样本进行了利用RNA测序的融合基因和基因表达分析。此外，使用桑格测序、MLPA方法和定量PCR进行基因表达分析。除了先前报道的年龄较大儿童的遗传异常外，TP53 和 RB1 基因的基因突变和拷贝数异常虽然频率较低，但在未检测到已知遗传异常的预后不良的病例中已被识别出来，并且很重要。有人认为这可能是导致该病发病的一个因素。此外，这些病例被发现与基因表达异常密切相关，例如SLC2A5和CD300F，迄今为止尚未得到充分报道，似乎有必要将它们作为未来新的治疗靶点进行分析。在婴儿中，已知的融合基因对预后的影响非常大。然而，各年龄段广泛检测的inv(16)(p13q22)/CBFB-MYH11在婴儿中的复发率远高于年龄较大的儿童，而11q23易位/MLL基因重排在年龄较大的儿童中复发率更高结果发现复发率明显更高。在 CBFB-MYH11 阳性病例中，NRAS 基因异常更可能共存于年龄较大的儿童中，这表明 NRAS 基因异常与一种预后良好的白血病的发生有关。然而，MLL基因重排未发现明显的遗传异常，需要进一步分析。根据上述结果，创建考虑年龄的风险分层治疗似乎将有助于改善治疗结果。今后，有必要利用其他临床标本和临床数据重新分析本研究中获得的分析结果，并检验其重现性。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Clinical Features of Pediatric Acute Myeloid Leukemia with TP53 and CDKN2A/2B copy Number Alterations

TP53 和 CDKN2A/2B 拷贝数改变的小儿急性髓系白血病的临床特征

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yusuke Hara;Tomohiko Taki;Genki Yamato;Kenichi Yoshida;Yusuke Shiozawa;Norio Shiba;Taeko Kaburagi;Yuichi Shiraishi;Kentaro Ohki et al
通讯作者：
Kentaro Ohki et al