機械学習による医薬候補化合物の構造最適化

使用机器学习对候选药物化合物进行结构优化

基本信息

批准号：
22KJ2290
负责人：
田村峻佑
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は創薬初期段階において医薬候補化合物の活性や物性を最適化するプロセスのための構造展開を効率化する手法の提案を目的としている。このために類似する構造を有する化合物間に軽微な構造の変化が生じた際に、その生物学的活性が劇的に変化するactivity cliff(AC)という現象に着目している。解釈可能なAC予測機械学習モデルを構築することで既知の化合物群から派生した構造を有しながら、より高い活性を有する医薬候補化合物の提案を目指す。2022年度は当初の計画であるメタ学習を採用した複数の標的マクロ分子に対する活性情報を学習に用いた深層学習モデル構築のための事前検討として、単一の標的マクロ分子に対する情報のみを使用した予測モデルを構築し、従来の手法との比較を行った。既存研究で報告がある予測モデルは、その検証に用いられている標的マクロ分子の種類が限定的であるため、標的マクロ分子の種類によらず予測能の高いモデルの構築を目指した。種々の入力化合物の表現手法および学習器により9種類の予測モデルを、100種類の標的マクロ分子に対し構築することで大規模な予測精度の比較を行った。その結果、深層学習を用いた手法では従来手法にわずかに劣る精度が示され、またその精度は学習データの正例と負例の比や、学習データと検証データの類似性に大きく影響を受けることが示された。この研究結果はJournal of Cheminformatics誌に掲載された。

这项研究旨在提出一种方法，以简化在药物发现的早期阶段优化药物候选化合物的活性和物理特性的过程的结构发展。因此，我们关注活性悬崖（AC）的现象，在具有相似结构的化合物之间发生较小的结构变化，它们的生物活性发生了巨大变化。通过构建一种可解释的AC预测机学习模型，我们的目标是提出一种候选药物化合物，该化合物具有从已知的一组化合物中得出的结构，但具有较高的活性。在2022财年，作为一项初步研究，旨在使用采用原始计划的多种目标大分子的活动信息来建立深度学习模型，我们仅使用单个目标大分子的信息构建了一个预测模型，并将其与常规方法进行了比较。现有研究中报告的预测模型的目标大分子用于验证，因此我们旨在创建具有高可预测性的模型，而与目标大分子的类型无关。通过使用各种输入化合物的表达方法和学习者在100个目标大分子上构建9个预测模型，对预测准确性进行了大规模比较。结果，使用深度学习的方法表明，准确性略低于常规方法的准确性，并且准确性受到训练数据的正和负面示例的比率，以及训练数据和验证数据的相似性。这项研究的发现发表在《化学信息学杂志》上。