機械学習による医薬候補化合物の構造最適化

使用机器学习对候选药物化合物进行结构优化

• 批准号: 22KJ2290
• 负责人: 田村 峻佑
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2290/
• 关键词: ケモインフォマティクス; 機械学習; 定量的構造活性相関; Activity cliff

本研究は創薬初期段階において医薬候補化合物の活性や物性を最適化するプロセスのための構造展開を効率化する手法の提案を目的としている。このために類似する構造を有する化合物間に軽微な構造の変化が生じた際に、その生物学的活性が 劇的に変化するactivity cliff(AC)という現象に着目している。解釈可能なAC予測機械学習モデルを構築することで既知の化合物群から派生した構造を有しながら、より高い活性を有する医薬候補化合物の提案を目指す。2022年度は当初の計画であるメタ学習を採用した複数の標的マクロ分子に対する活性情報を学習に用いた深層学習モデル構築のための事前検討として、単一の標的マクロ分子に対する情報のみを使用した予測モデルを構築し、従来の手法との比較を行った。既存研究で報告がある予測モデルは、その検証に用いられている標的マクロ分子の種類が限定的であるため、標的マクロ分子の種類によらず予測能の高いモデルの構築を目指した。種々の入力化合物の表現手法および学習器により9種類の予測モデルを、100種類の標的マクロ分子に対し構築することで大規模な予測精度の比較を行った。その結果、深層学習を用いた手法では従来手法にわずかに劣る精度が示され、またその精度は学習データの正例と負例の比や、学習データと検証データの類似性に大きく影響を受けることが示された。この研究結果はJournal of Cheminformatics誌に掲載された。

本研究的目的是提出一种简化结构开发的方法，以在药物发现的早期阶段优化候选药物化合物的活性和物理性质。因此，我们重点关注称为活性悬崖（AC）的现象，即当结构发生轻微变化时，具有相似结构的化合物的生物活性会发生巨大变化。通过构建可解释的 AC 预测机器学习模型，我们的目标是提出具有更高活性的候选药物化合物，同时具有源自已知化合物组的结构。在2022财年，我们将仅使用单个目标大分子的信息进行预测，作为构建深度学习模型的初步研究，该深度学习模型使用多个目标大分子的活动信息进行元学习的学习，这是我们构建模型的原始计划。并与传统方法进行比较。由于现有研究报告的预测模型仅限于用于验证的目标大分子的类型，因此我们的目标是构建一个具有高预测能力的模型，无论目标大分子的类型如何。我们使用各种输入复合表示方法和学习设备，针对 100 种目标大分子构建了 9 种预测模型，对预测精度进行了大规模比较。结果，深度学习方法的准确率略低于常规方法，并且准确率受训练数据中正负例的比例以及训练数据与验证数据的相似度影响较大结果表明。研究结果发表在《化学信息学杂志》上。

项目成果

Juergen Bajorath/Bonn university(ドイツ)

Juergen Bajorath/波恩大学（德国）