Theoretical Elucidation of the Adaptation Mechanism in Molecular Motors and Its Application to Advanced Function Design

分子马达适应机制的理论阐明及其在高级功能设计中的应用

基本信息

批准号：
22KJ0505
负责人：
久保進太郎
金额：
$ 2.33万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0505/
关键词：
キネシンダイニン分子動力学計算分子モーター一分子計測

项目摘要

ダイニンの微小管上での挙動について、分子動力学計算を用いてシミュレーションを行い、その特徴的な運動をアミノ酸粒度で明らかにした。キネシンのモータードメイン単体がアミノ酸数５００程度なのに対して、３０００以上のサイズを持つダイニンの運動機構を先に計算したことによって、残された時間でキネシンの運動を計算することが容易となった。微小管の全てを一気に扱うのは計算コストの観点から困難なため、計算にはアルファーベータチューブリンダイマーを4組、それを４列ぶん配置した微小管シートをモデリングし、計算を実行した。ダイニンの運動にはダイニン単体の構造変化はもちろん、ダイニン間の相互作用や、ダイニンと微小管の間の相互作用も重要な影響を及ぼすことが容易に考えられる。そこで、微小管の表面に幾つかの翻訳後修飾をマッピングし、その影響についても確認した。さらに、高機能化デザインに向けて、当初の予定では重要だと思われる残基に点変異をアミノ酸の種類全てについて行う理論的なスクリーニングを用いて取り組む予定だった。もちろん、これは引き続き実行予定ではあるが、並行して分子モーターの高機能化を目的としたニューラルネットワークの作成にも取り組み始めている。この取り組みにより実現されるエージェントはダイニンやキネシンといった歩行運動を行う分子モーターだけでなく、FoF1 ATPaseやヘリケース、RNAポリメラーゼといったさまざまな分子モーターへの適用可能性を秘めている。

我们利用分子动力学计算模拟了动力蛋白在微管上的行为，并阐明了其在氨基酸水平上的特征运动。仅驱动蛋白的运动结构域就有大约500个氨基酸，但通过首先计算具有3000多个氨基酸大小的动力蛋白的运动机制，就可以很容易地计算出驱动蛋白在剩余时间内的运动。由于从计算成本的角度来看很难同时处理所有微管，因此通过对具有排列成四行的四组 α-β 微管蛋白二聚体的微管片进行建模来进行计算。很容易想象，不仅动力蛋白本身的结构变化，而且动力蛋白之间的相互作用以及动力蛋白与微管之间的相互作用都对动力蛋白的运动产生重要影响。因此，我们在微管表面绘制了一些翻译后修饰并证实了它们的效果。此外，为了设计出功能强大的产品，最初的计划是使用理论筛选，其中所有类型的氨基酸都在被认为重要的残基上进行点突变。当然，我们计划继续这样做，但与此同时，我们也开始致力于创建神经网络来改进分子马达的功能。通过这种方法实现的代理不仅有潜力应用于执行运动的分子马达（例如动力蛋白和驱动蛋白），而且还可以应用于各种其他分子马达，例如 FoF1 ATP 酶、解旋酶和 RNA 聚合酶。