イヌ・ヒト骨肉腫の悪性化機序の比較腫瘍学的解析

犬与人骨肉瘤恶变机制的比较肿瘤学分析

基本信息

批准号：
18J13124
负责人：
辻竣也
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J13124/
关键词：
SET 骨肉腫比較腫瘍学 Protein phosphatase 2A PP2A イヌ

项目摘要

ヒト骨肉腫は，年間新規罹患者数150人程度であり，希少がんに分類されている。一方，イヌ骨肉腫の発生頻度は，ヒトと比較し，非常に高く，比較腫瘍学的観点から注目されている。SETは，重要ながん抑制因子であるPP2Aを阻害することで，ヒト・イヌの様々ながんの悪性化に関与していることが報告されているが，骨肉腫における働きや，ヒト・イヌにおける種差を検討した報告は存在していない。SET発現抑制は，イヌ骨肉腫細胞株であるPOS細胞の細胞増殖およびコロニー形成能，HM-POS細胞のコロニー形成能を有意に抑制することが明らかになった。さらに，SET発現抑制により，POS細胞，HM-POS細胞において，共通し，がん細胞の悪性化に関与するERK1/2シグナルが抑制されることが明らかになった。また，SET標的薬であるFTY720は，現在，イヌやヒト骨肉腫の治療に用いられているシスプラチンと併用効果を示すことが明らかになった。さらにヒト骨肉腫においても，SET発現抑制によるコロニー形成能の低下が観察され，イヌと同様の働きを有していることが示唆された。SETはがん抑制因子であるPP2Aを阻害することで，がん悪性化に関与していることが明らかになっている。しかし，SETがどのようにしてPP2Aを阻害しているのかは明らかになっておらず，ヒト・イヌにおける比較が困難であった。本研究では，ヒトSETが細胞内で2量体を形成し，PP2A/B56複合体と結合していることを明らかにした。さらに，SETの2量体化阻害機能を有する化合物を特定することで，新たなSET阻害剤の候補化合物を同定し，構造最適化を行っている。また，イヌのSETとヒトのSETはアミノ酸配列に94%の相同性があることから，イヌにおいても2量体化がSETの機能において重要であることが示唆された。

人骨肉瘤大约有150名新受影响的患者，被归类为稀有癌症。另一方面，与人类相比，狗骨肉瘤的频率很高，并且从比较性肿瘤的角度吸引了人们的注意。据报道，SET通过抑制PP2A来参与人类和狗的各种癌症，这是一个重要的癌症抑制因素，但是骨肉瘤和人类肉瘤的工作都没有研究。狗。已经揭示了设定表达抑制可以显着抑制POS细胞的细胞增殖，狗-POS细胞和HM-POS细胞的结肠形成能力。此外，已经表明，POS细胞和HM-POS细胞中ERK1/2信号的设定表达抑制通常与癌细胞的恶性有关。还揭示了FTY720（一种固定的靶标药物）具有与顺铂结合的作用，顺铂目前用于治疗狗和人骨肉瘤。此外，在人骨肉瘤中，观察到由于集合表达抑制而导致的菌落形成减少，这表明它具有与狗相同的功能。已经揭示了SET通过抑制PP2A（癌症抑制因子）而与癌症有关。但是，目前尚不清楚该集合如何阻碍PP2A，并且很难在人类的狗中进行比较。在这项研究中，揭示了人类集合在细胞中形成了两个量，并与PP2A/B56复合物结合在一起。此外，通过鉴定具有两个量化器可抑制功能的化合物，可以鉴定出新的集合抑制剂的新候选化合物，并进行结构优化。此外，有人提出，两个量词化在集合的功能中很重要，因为狗的集合和人类集合在氨基酸序列中具有94％的同源性。