幼若期の超音波発声を指標とした新規行動試験法の開発と発達神経毒性機序の解明

开发一种新的行为测试方法，以超声发声作为幼儿期的指标，并阐明发育神经毒性机制

基本信息

批准号：
17J07847
负责人：
木村栄輝
金额：
$ 2.58万
依托单位：
National Institute for Environmental Studies
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、化学物質の周産期曝露が幼若マウスの鳴き声（超音波発声）に及ぼす影響を明らかにし、行動評価試験における超音波発声の有用性を検討することを目的に実験を行った。昨年度に明らかとなった2,3,7,8-四臭素化ジベンゾフラン（TBDF）曝露による超音波発声抑制を引き起こすメカニズムを調べるため、ダイオキシン類の受容体であるアリール炭化水素受容体（AhR）の標的遺伝子群の発現量を調べた。曝露マウスの肝臓や腎臓ではこれらの発現量が増加していたが、脳では発現変化が見られなかった。TBDFと同様に発声抑制が観察されている2,3,7,8-四塩素化ジベンゾパラジオキシン（TCDD）曝露マウスでは、肝臓・脳ともにAhR標的遺伝子群の発現増加が認められた。よって、脳におけるAhRの活性化は発声抑制の直接的な原因では無く、末梢組織のAhR活性化に起因している可能性が示唆された。そこで、TBDF・TCDDともにAhRの活性化が生じていた肝臓に着目した。TBDF曝露マウスの肝臓を用いて網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、Tff3遺伝子が最も高い発現量の減少率を示した。定量PCRを用いてTCDDの曝露マウスの肝臓におけるTff3遺伝子の発現量を調べたところ、TBDF曝露マウスと同程度の低下が認められた。一方、脳や腎臓ではTff3の発現変化は起きていなかった。Tff3は肝臓や脳に発現しているペプチドであり、肝臓で産生されたTff3が脳の保護作用をもつことが報告されている。よって、肝臓由来のTff3の減少が脳に影響し、超音波発声の抑制につながる可能性が推察された。このように、TCDDとTBDFの曝露マウスを用いて超音波発声が行動指標として有用であることを示し、この発声抑制を引き起こすメカニズムには脳のAhR活性化よりも末梢組織由来の分泌因子などが関与する可能性を提起する知見を得ることができた。

在这项研究中，我们进行了实验来阐明围产期接触化学物质对幼鼠发声（超声波发声）的影响，并检查超声波发声在行为评估测试中的有用性。为了研究去年发现的2,3,7,8-四溴二苯并呋喃（TBDF）暴露导致超声波发声抑制的机制，对目标基因组的表达水平进行了研究。尽管这些表达水平在暴露小鼠的肝脏和肾脏中增加，但在大脑中没有观察到表达变化。在暴露于 2,3,7,8-四氯化二苯并对二恶英 (TCDD) 的小鼠中，观察到与 TBDF 类似的声音抑制，在肝脏和大脑中观察到 AhR 靶基因的表达增加。因此，有人认为大脑中的AhR激活并不是声音抑制的直接原因，而可能是由外周组织中的AhR激活引起的。因此，我们重点关注肝脏，TBDF 和 TCDD 中都发生 AhR 激活。当使用TBDF暴露小鼠的肝脏进行全面的基因表达分析时，Tff3基因的表达水平下降率最高。当我们使用定量 PCR 检查 TCDD 暴露小鼠肝脏中 Tff3 基因的表达水平时，我们发现它的下降程度与 TBDF 暴露小鼠相同。另一方面，大脑或肾脏中的 Tff3 表达没有发生变化。 Tff3是一种在肝脏和大脑中表达的肽，有报道称肝脏中产生的Tff3对大脑具有保护作用。因此，推测肝源性Tff3的减少可能会影响大脑并导致超声波发声的抑制。因此，使用暴露于 TCDD 和 TBDF 的小鼠，我们证明了超声波发声作为行为指标是有用的，并且导致这种发声抑制的机制涉及来自外周组织的分泌因子，而不是大脑中的 AhR 激活。增加参与可能性的发现。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Common behavioral characteristics in the mice maternally exposed to different types of dioxins

母体暴露于不同类型二恶英的小鼠的常见行为特征

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Maekawa Fumihiko;Eiki Kimura;Naoto Uramaru;Go Suzuki
通讯作者：
Go Suzuki

臭素系ダイオキシン類の毒性評価と排出実態調査ー現状と今後の展開ー

溴化二恶英毒性评价及排放调查-现状与未来发展-

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
廃棄物資源循環学会誌
影响因子：
0
作者：
鈴木剛;仲山慶;前川文彦;Nguyen Minh Tue;木村栄輝;道中智恵子;松神秀徳;橋本俊次
通讯作者：
橋本俊次

Behavioral impairments of infant and adult mice exposed to 2,3,7,8-tetrabromodibenzofuran in utero and via lactation

在子宫内和哺乳期暴露于 2,3,7,8-四溴二苯并呋喃的婴儿和成年小鼠的行为障碍

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Eiki Kimura;Naoto Uramaru;Go Suzuki;Fumihiko Maekawa
通讯作者：
Fumihiko Maekawa

Impacts of dioxin exposure on attachment behavior in the infant mice

二恶英暴露对幼年小鼠依恋行为的影响

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Eiki Kimura;Fumihiko Maekawa;Chiharu Tohyama
通讯作者：
Chiharu Tohyama

臭素系ダイオキシン類の周産期曝露が発達期および成熟期マウスの行動に及ぼす影響

围产期接触溴化二恶英对发育中和成年小鼠行为的影响

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
木村栄輝;鈴木剛;浦丸直人;前川文彦
通讯作者：
前川文彦

DOI：
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