核小体の完全性を保証する新たなストレス応答機構の解明とがん治療への応用

阐明确保核仁完整性的新应激反应机制及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
17J05291
负责人：
川畑拓斗
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞核内に存在する核小体はリボソームを構築する場であり、核小体の機能維持は、適切なタンパク質合成に必須である。近年、リボソームの構成因子であるリボソーム蛋白質 (RP) を仲介して、核小体ストレス (rRNA合成の阻害、rRNAプロセシングの阻害、およびリボソームサブユニットの会合阻害) による癌抑制因子P53の活性化が誘導されることが分かってきた。しかし、この核小体ストレスに対する応答 (核小体ストレス応答) の生体内ダイナミクスは未だ明らかになっていない。我々は、この核小体ストレス応答で起こるRPL11とMDM2の分子間結合に着目し、タンパク質間の相互作用を蛍光輝点として検出可能なFluoppi (Fluorescent based technology detecting Protein-Protein Interaction) 法を用いて、核小体ストレス応答を簡易的に検出できる蛍光レポーターシステムを構築した。この蛍光レポーターシステムを用いることで、分裂異常を起こした癌細胞では、核小体ストレス応答が誘導されることを明らかにした。今回、我々は癌細胞に加え、正常細胞においても、分裂異常が起こると核小体ストレス応答が引き起こされ、増殖が抑制される可能性を示した。分裂異常はゲノムの不安定性を引き起こし、癌の発生につながることが知られている。本研究により、核小体ストレス応答は、細胞分裂の異常を監視し、癌化を抑制するための重要なストレス応答機構であると考えられた。上記の研究に加え、核小体ストレス応答の制御因子であるRPL11の発現は胃癌の5-fluorouracilに対する治療感受性に関与することを、Kaplan-Meier plotterを用いた生存時間解析やin vitro実験によって明らかにし、その結果を論文にまとめた。

核仁存在于细胞核内，是构建核糖体的位点，维持核仁的功能对于正确的蛋白质合成至关重要。近年来，核仁应激（抑制rRNA合成、抑制rRNA加工和抑制核糖体亚基组装）激活肿瘤抑制因子P53是由核糖体蛋白（RP）介导的，RP是核糖体的组成因子。明白我正在被引导。然而，这种对核仁应激反应（核仁应激反应）的体内动力学仍不清楚。我们关注核仁应激反应中发生的RPL11和MDM2之间的分子间结合，并使用Fluoppi（基于荧光的技术检测蛋白质-蛋白质相互作用）方法，该方法可以作为荧光点检测蛋白质之间的相互作用，我们构建了荧光报告系统。可以轻松检测核仁应激反应。通过使用这种荧光报告系统，我们发现在经历有丝分裂异常的癌细胞中会诱导核仁应激反应。在这里，我们发现除了癌细胞之外，异常的细胞分裂也可能诱导核仁应激反应并抑制正常细胞的增殖。已知有丝分裂异常会导致基因组不稳定并导致癌症发展。这项研究表明，核仁应激反应是监测细胞分裂异常和抑制癌变的重要应激反应机制。除上述研究外，使用Kaplan-Meier绘图仪进行的生存时间分析和体外实验表明，核仁应激反应的调节因子RPL11的表达与胃癌对5-氟尿嘧啶的治疗敏感性有关，并总结了这一点。结果发表在一篇论文中。

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

腫瘍細胞に優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生

创造一种新的癌症分子靶向治疗药物，优先在肿瘤细胞中引发 p53 反应

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
河原康一;川畑拓斗;山本雅達;新里能成;古川龍彦
通讯作者：
古川龍彦

癌抑制遺伝子p53を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生

创建激活抑癌基因p53的新型癌症分子靶向药物

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
河原康一;下川倫子;川畑拓斗;古川龍彦
通讯作者：
古川龍彦

核小体による細胞分裂制御

核仁控制细胞分裂

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
河原康一;川畑拓斗;下川倫子;朝日汰一;古川龍彦
通讯作者：
古川龍彦

A Novel Reporter System of Nucleolar Stress Response for Developing a New Class Cancer Therapy

用于开发新型癌症疗法的新型核仁应激反应报告系统

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kohichi KAWAHARA;Takuto KAWAHATA;Michiko SHIMOKAWA;Takehiro SHIRAISHI;Taichi ASAHI;Tatsuhiko FURUKAWA
通讯作者：
Tatsuhiko FURUKAWA

核小体による細胞分裂制御と癌治療戦略

核仁控制细胞分裂和癌症治疗策略