肥満・加齢における骨格筋の質的量的制御メカニズムの解析

骨骼肌在肥胖和衰老中的定性和定量控制机制分析

• 批准号: 18KK0462
• 负责人: 野村 和弘
• 金额: $ 9.98万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019 至 2023
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18KK0462/
• 关键词: 骨格筋; エネルギー代謝; アドレナリンシグナル; 肥満; サルコペニア; 運動

代表者は、骨格筋の運動時のエネルギー代謝制御においてβ2アドレナリンシグナルが重要な役割を担うこと、また、肥満動物の骨格筋ではアドレナリン感受性の減弱、いわば「アドレナリン抵抗性」というべき状態が生じることを見出している。これまでに骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウスを作製し、本マウスは運動時の体重減少率が低下し、運動時のエネルギー消費が減弱したマウスであることを明らかにした。また、肥満モデルマウスの骨格筋においてβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下が「アドレナリン抵抗性」の一因になることを見出した。肥満モデル動物の骨格筋のβ2アドレナリン受容体遺伝子のプロモーター領域ではDNAが高メチル化状態にあり、これがβ2アドレナリン受容体遺伝子の発現低下の原因となる可能性が考えられた。さらに以上の様なモデル動物で得た知見のヒトへの外挿性を検証した結果、ヒト骨格筋生検試料を用いた解析でも、肥満者ではβ2アドレナリン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAが高メチル化状態にあり、その結果β2アドレナリン受容体の遺伝子発現の低下をきたし、エネルギー消費を減弱させている可能性が考えられた。これらの結果から、骨格筋のβ2アドレナリンシグナルは、個体レベルでのエネルギー代謝制御に重要な役割を担うと考えられた。さらに、加齢骨格筋でもβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下による「アドレナリン抵抗性」が生じることを見出し、加齢におけるエネルギー消費の減弱やサルコペニアへの関与が考えられた。

代表发现，β2肾上腺素能信号在调节骨骼肌运动过程中的能量代谢方面起着重要作用，并且在肥胖动物的骨骼肌中，可以称为“肾上腺素能抗性”的疾病。到目前为止，已经产生了骨骼肌肉特异性的β2肾上腺素能受体缺陷的小鼠，并且已经发现这些小鼠在运动过程中减轻了体重减轻，并且在运动过程中减弱了能量消耗。我们还发现，肥胖小鼠模型小鼠骨骼肌的β2肾上腺素能受体的基因表达水平降低有助于“肾上腺素能抗性”。据认为，在肥胖模型动物的骨骼肌的β2肾上腺素能受体基因的启动子区域中，DNA被高度甲基化，这可能导致β2肾上腺素能受体基因的表达降低。 Furthermore, we investigated the extrapolation of the findings obtained in the above model animals to humans, and it was thought that even in the analysis using human skeletal muscle biopsy samples, the DNA in the β2 adrenergic receptor gene promoter region was highly methylated in obese people, resulting in a decrease in gene expression of the β2 adrenergic receptor, which attenuated energy expenditure.这些结果表明，骨骼肌中的β2肾上腺素能信号在调节单个水平的能量代谢中起重要作用。此外，我们发现衰老的骨骼肌还会由于β2肾上腺素能受体的基因表达水平降低而引起肾上腺素能的抗性，并且人们认为肌肉减少症的衰老和参与期间的能量消耗。

项目成果

ストレスはC/EBP-KLF15経路を介して筋萎縮を促進する

压力通过 C/EBP-KLF15 通路促进肌肉萎缩

• 发表时间: 2022
• 作者: 内山奏;平田悠;野村和弘;Hendy Wijaya;谷口将之;北岡志保;古屋敷智之;小川渉
• 通讯作者: 小川渉

骨格筋量制御におけるKLF15の機能の解析

KLF15控制骨骼肌质量的功能分析

• 发表时间: 2019
• 作者: 平田悠;野村和弘;小林憲太;岡本士毅;箕越靖彦;小田崇弘;福井友章;大江啓介;新倉隆宏;黒田良祐;細岡哲也;小川渉
• 通讯作者: 小川渉

神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科学

神户大学医学研究科糖尿病内分泌科

骨格筋のβ2アドレナリン受容体-PDK1経路は運動による筋量増加を制御する

骨骼肌β2肾上腺素受体-PDK1通路控制运动引起的肌肉质量增加

• 发表时间: 2020
• 作者: 倉本尚樹;野村和弘;細岡哲也;小川渉
• 通讯作者: 小川渉

運動による代謝改善とその破綻メカニズム -ヒト骨格筋のエピゲノム解析も踏まえて-

运动改善代谢及其分解机制——基于人体骨骼肌表观基因组分析——

• 发表时间: 2021
• 作者: 野村和弘;小川渉
• 通讯作者: 小川渉