転写制御破綻によるトリプルネガティブ乳癌発症メカニズムの解明と新規治療標的の探索

阐明转录调控破坏导致三阴性乳腺癌发生的机制并寻找新的治疗靶点

基本信息

批准号：
18K08596
负责人：
笹井香織
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では予後が極めて不良なトリプルネガティブ乳癌（TNBC）におけるがん遺伝子オーロラAの機能解析を行い、新たな治療標的を同定することを目的とした。本研究実施により核内に局在するオーロラAの転写因子Xとヒストンアセチル化酵素Yと相互作用が、ヒストンH2Bのユビキチン化に影響を与え、その結果、細胞分裂期関連遺伝子の転写亢進により細胞増殖を促進することを見出した。オーロラAは転写因子Xをリン酸化し、このリン酸化は転写因子Xのサブユニット間の相互作用を促進することで標的遺伝子のプロモーターに存在する結合エレメントへの結合を高め、標的遺伝子群の発現を高め、細胞増殖を促進した。ヒストンアセチル化酵素YはオーロラAをアセチル化することで核内オーロラAのタンパク質安定化を促進するとともにオーロラAによってリン酸化された転写因子XとヒストンH2Bのユビキチン化を促進することが分かった。ユビキチン化された転写因子XとヒストンH2Bが転写を促進することは既に報告されていたが、我々の得た成果「オーロラA-転写因子X-ヒストンアセチル化酵素Yの複合体内の複雑な相互修飾」がその基盤となるメカニズムであることが初めて示された。今回、新たにオーロラAと結合することを見出したヒストンアセチル化酵素Yは治療標的としてその分子標的薬が非臨床レベルではあるが研究されている。よって、我々はオーロラAとヒストンアセチル化酵素Yに対する分子標的薬のコンビネーションの効果をトリプルネガティブ乳癌に対し先駆けて研究する機会を得た点で非常に大きな成果を得ることが出来た。

本研究的目的是分析癌基因Aurora A在预后极差的三阴性乳腺癌（TNBC）中的功能，并确定新的治疗靶点。这项研究揭示了Aurora A转录因子之间的相互作用，发现其促进增殖。 Aurora A 磷酸化转录因子 X，这种磷酸化促进转录因子亚基之间的相互作用，促进细胞增殖。研究发现组蛋白乙酰转移酶Y通过乙酰化Aurora A促进细胞核中Aurora A的蛋白质稳定，同时还促进被Aurora A磷酸化的转录因子X和组蛋白H2B的泛素化。据报道，首次证明“泛素化转录因子”是其潜在机制。新发现的组蛋白乙酰转移酶 Y 可以与 Aurora A 结合，目前正在将其作为治疗靶点进行研究，尽管是在非临床水平。因此，我们能够获得一个非常有意义的结果，就是我们有机会针对Aurora A和组蛋白乙酰转移酶Y的分子靶向药物联合治疗三阴性乳腺癌的效果进行开创性的研究。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Univ of Texas MD Anderson Cancer Center(米国)

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

テキサス大学(米国)

德克萨斯大学（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Aurora-A Signaling Cascade Regulating Transactivation of Mitotic Genes

Aurora-A 信号级联调节有丝分裂基因的反式激活

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Katayama;Kaori Sasai;Subrata Sen
通讯作者：
Subrata Sen

eEF1A2 facilitates PTEN-GSK3β mediated Aurora-A protein degradation during S-G2 phase inactivated in PTEN-deficient breast cancer

eEF1A2 促进 PTEN-GSK3β 介导的 Aurora-A 蛋白在 S-G2 期降解，在 PTEN 缺陷乳腺癌中失活

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
W Treekitkarnmongkol;LM Solis;K Kai;AM Thompson;W Tian;II Wistuba;K Sasai;Y Jltsumori;AA Sahin;DH Hawke;JM Lee;L Qin;T Bawa-Khalfe;R Rad;KK Wong;CM Abbott;H Katayama; S Sen
通讯作者：
S Sen

細胞分裂期制御タンパク質による新規転写調節機構の解明

阐明细胞分裂相控制蛋白的新型转录调控机制