細胞運命決定のタイミングを制御する分子タイマーの実体と時間制御機構

控制细胞命运决定时间的分子计时器的现实与时间控制机制

基本信息

批准号：
18K06254
负责人：
下條博美
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Osaka University (2019-2022)Kyoto University (2018)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

マウス神経発生過程では、神経幹細胞ははじめ対称分裂して数を増やし、次にニューロンを生み出す非対称分裂を開始する。分化したニューロンは分裂して数を増やすことができないため、ニューロン分化が始まるタイミングは非常に厳密に制御されているが、その分子機構には不明な点も多い。Notchシグナルのエフェクター遺伝子であるHes1は神経幹細胞で発現し、神経分化を誘導するプロニューラル遺伝子であるNeurog2を抑制することで幹細胞の未分化性を維持している。Hes1の発現は神経幹細胞で振動し、それによって標的遺伝子であるNeurog2の発現も振動する。さらにNeurog2は発現振動している間は神経分化を誘導しないが、持続発現すると神経分化を誘導することから、Neurog2の発現動態が変化することが神経分化のタイミングを決定する上で重要であると考えられた。Neurog2の持続発現はHes1の発現低下によって引き起こされるが、Hes1の発現低下を引き起こす分子機構は不明な点が多い。本研究では神経分化開始のタイミングを制御する機構を明らかにするために、Neurog2とその標的遺伝子の発現動態に着目した。これまでの結果からNeurog2の標的遺伝子の一つであるTbr2は、Notchシグナル分子の一つであるRBPjと結合し、Notchシグナルが活性化した細胞においてHes1の発現低下を引き起こすことが明らかとなった。さらにライブイメージングの結果から、神経幹細胞においてNeurog2の発現振動に伴ってTbr2タンパク質が蓄積を起こすこと、Tbr2タンパク質の蓄積に伴ってHes1の発現低下が引き起こされることが明らかとなった。またTbr2欠損マウスにおいてはHes1の発現上昇が認められ、神経分化のタイミングが遅れることが明らかとなった。現在、この結果を論文としてまとめ投稿中である。

在小鼠神经发生过程中，神经干细胞首先对称分裂以增加数量，然后开始不对称分裂以产生神经元。分化的神经元不能分裂和数量增加，因此神经元分化开始的时间受到极其严格的控制，但其分子机制仍有许多未知之处。 Hes1是Notch信号传导的效应基因，在神经干细胞中表达，并通过抑制Neurog2（诱导神经分化的原神经基因）来维持干细胞的未分化状态。 Hes1 的表达在神经干细胞中振荡，进而振荡其靶基因 Neurog2 的表达。此外，当Neurog2的表达振荡时，它不会诱导神经分化，但当连续表达时，它会诱导神经分化，这表明Neurog2表达动态的变化对于决定神经分化的时间很重要。 Neurog2的持续表达是由Hes1表达减少引起的，但导致Hes1表达减少的分子机制尚不清楚。在本研究中，我们重点关注Neurog2及其靶基因的表达动态，以阐明控制神经元分化起始时间的机制。先前的结果表明，Neurog2 的靶基因之一 Tbr2 与 Notch 信号分子之一 RBPj 结合，导致 Notch 信号激活的细胞中 Hes1 的表达减少。此外，实时成像结果显示，随着Neurog2表达的波动，Tbr2蛋白在神经干细胞中积累，并且Tbr2蛋白的积累导致Hes1表达减少。此外，在 Tbr2 缺陷小鼠中观察到 Hes1 表达增加，表明神经分化时间延迟。目前正在对结果进行汇编并以论文形式提交。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Gene expression dynamics regulate the timing of down-regulation of Notch signaling and neuronal differentiation.

基因表达动态调节Notch信号传导和神经元分化下调的时间。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kageyama R;Shimojo H;Isomura A.;Hiromi Shimojo
通讯作者：
Hiromi Shimojo

Oscillatory expression of Hes1 regulates cell proliferation and neuronal differentiation in the embryonic brain

DOI：
10.1242/dev.182204
发表时间：
2020-02-01
期刊：
DEVELOPMENT
影响因子：
4.6
作者：
Ochi, Shohei;Imaizura, Yui;Kageyama, Ryoichiro
通讯作者：
Kageyama, Ryoichiro

Dynamic gene expressions during neural development

神经发育过程中的动态基因表达

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kageyama R;Shimojo H;Isomura A.;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo;Hiromi Shimojo
通讯作者：
Hiromi Shimojo

Oscillations of Notch signaling in cell-cell interactions regulate dynamic gene expression networks and tissue morphogenesis

细胞间相互作用中Notch信号的振荡调节动态基因表达网络和组织形态发生