神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索

寻找神经精神疾病的治疗药物，重点关注神经回路中新的兴奋/抑制平衡控制机制

基本信息

批准号：
19K07065
负责人：
山本融
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07065/
关键词：
E/Iバランス MDGA1 MDGA2 自閉スペクトラム症統合失調症精神神経疾患

项目摘要

精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。シナプス病とも総称されうる、その分子病態に共通する機構として、神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）の偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2が、ニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その欠失によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1欠失マウスの解析をさらに進め、前年度の結果から得られた考察の検証を進めた。また、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系を応用し、近年明らかにされつつあるシナプス形成制御装置群の機能に対して、MDGAファミリー分子群はどのような関係にあるのかについての検証を進めた。

神经精神疾病是可能影响任何人的常见疾病，克服它们是一个重要问题。神经兴奋性和抑制性输入之间的平衡（E/I 平衡）的变化作为这些疾病的分子病理学的常见机制引起了人们的关注，这些疾病可以统称为突触疾病。发挥着核心作用，正在被积极分析。我们发现，GPI 锚定膜蛋白 MDGA1 和 MDGA2 通过直接与 Neuroligin 结合负向调节神经毒素-神经胶质素相互作用，并且它们的缺失分别将 E/I 平衡转移到抑制侧和兴奋侧。是一个偏差。在本研究中，我们重点关注 MDGA 分子家族对 E/I 平衡的控制，以及如果 E/I 平衡（多种神经精神疾病的分子病理学）发生转变，将会产生什么样的认知和认知效应。目的是分析是否出现行为异常，阐明E/I平衡在控制高级大脑功能中的重要性，并通过寻找改善这些异常的药物来获得神经精神疾病的药物发现种子。今年，我们进一步推进了MDGA1缺陷小鼠的分析，并验证了从前一年的结果中得出的考虑。此外，通过应用为寻找新药而开发的MDGA-neuroligin相互作用定量系统，我们将研究MDGA分子家族如何与近年来已阐明的突触形成调节剂的功能相关。并验证这是否属实。

项目成果

期刊论文数量（34）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

神経活動依存的な転写因子Npas4は脳梗塞に伴う細胞死を抑制する

神经元活性依赖性转录因子 Npas4 抑制脑梗死相关细胞死亡

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
高橋弘雄;朝比奈諒;山本融;坪井昭夫
通讯作者：
坪井昭夫

Weill Cornell Medicine(米国)

威尔康奈尔医学（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Ascending spinal tract formation in chick embryo originating from different spinal regions

来自不同脊髓区域的鸡胚胎中的上升脊髓束形成

DOI：
10.1016/j.brainres.2021.147595
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
2.9
作者：
Kokudo Y;Arakawa T;Takahashi H;Kobara H;Kamada M;Deguchi Ki;Touge T;Masaki T;Yamamoto T
通讯作者：
Yamamoto T

The University of British Columbia/York University(カナダ)

不列颠哥伦比亚大学/约克大学（加拿大）