がんの発症と進展に寄与するシグナル分子の核移行メカニズムの構造基盤

促进癌症发生和进展的信号分子核易位机制的结构基础

基本信息

批准号：
19K06511
负责人：
松浦能行
金额：
$ 2.83万
依托单位：
International University of Health and Welfare (2021-2022)Nagoya University (2019-2020)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K06511/
关键词：
X線結晶解析核輸送がんシグナル伝達核移行

项目摘要

低酸素環境にある固形癌のがん細胞では、その劣悪な環境に適応するために、さまざまな遺伝子の発現が誘導されており、その結果、がんの悪性化が進展する。低酸素誘導因子1 (HIF-1)は、低酸素ストレス応答を司るマスター転写因子である。HIF-1はアルファサブユニット（HIF-1alpha）とベータサブユニット（HIF-1beta）から成るヘテロ２量体である。大多数のがんにおいて、HIF-1alphaが過剰発現しており、HIF-1alphaの核移行（細胞質から核への能動輸送）は、転写因子HIF-1による標的遺伝子群転写活性化のために必要不可欠である。これまでに、HIF-1alphaの核移行のために必要なシグナル配列（核移行シグナル）が同定されており、本研究では、核移行受容体とHIF-1alpha核移行シグナル（野生型）の結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。また、核移行シグナル内部に変異が入った結果、輸送シグナルとしての機能が損なわれるとの報告があるHIF-1alpha変異体と核移行受容体の複合体についても結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。これらの高分解能結晶構造の比較と結合自由エネルギーの計算結果を、変異体を用いた機能解析の実験データと照らし合わせることにより、核移行シグナルの構造機能相関の理解を深める知見を得た。得られた研究成果を論文にとりまとめ、発表した。

生活在缺氧环境中的实体瘤细胞为了适应恶劣的环境，会诱导各种基因的表达，从而导致癌症的恶性进展。缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 是控制缺氧应激反应的主要转录因子。 HIF-1 是由 α 亚基 (HIF-1alpha) 和 β 亚基 (HIF-1beta) 组成的异二聚体。 HIF-1α 在大多数癌症中过度表达，并且 HIF-1α 的核转位（从细胞质到细胞核的主动转运）是转录因子 HIF-1 转录激活靶基因所必需的。迄今为止，HIF-1α入核所需的信号序列（入核信号）已被鉴定，在本研究中，我们将展示入核受体和HIF-1α入核信号（野生型）的晶体结构得到了解决，并以高分辨率细化了结构。我们还解决了 HIF-1α 突变体与核输入受体之间复合物的晶体结构，据报道，该复合物的核输入信号发生突变，损害了其作为转运信号的功能。通过比较这些高分辨率晶体结构并使用突变体功能分析的实验数据计算结合自由能，我们获得了加深对核输出信号的结构-功能关系的理解的知识。所获得的研究成果总结成一篇论文并发表。