胞巣状軟部肉腫発症メカニズムの包括的解析

腺泡状软组织肉瘤发病机制综合分析

• 批准号: 19K09623
• 负责人: 石黒 尚子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09623/
• 关键词: 骨軟部肉腫; 融合遺伝子; 軟部腫瘍; キメラ遺伝子; 軟部肉腫

胞巣状軟部肉腫では、特異的融合遺伝子としてASPL-TFE3が同定されている。本研究では、転写因子として働くASPL-TFE3の下流標的遺伝子群を網羅的に同定することで、本融合遺伝子が腫瘍発生に導く分子メカニズムを包括的に解明することを目指す。前年度までに、ASPL-TFE3安定発現細胞株である293/TR-AT細胞を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス（ChIP-Seq）解析により、ASPL-TFE3が結合するゲノム領域を網羅的に同定した。このChIP-Seq解析結果と既存のDNAマイクロアレイ解析ならびに抗体アレイのデータを組み合わせ、ASPL-TFE3により引き起こされる遺伝子発現変化の全体像を明らかにした。本年度はこの結果をもとに、腫瘍の発症・進展への関与が推察される下流遺伝子群の生物学的影響について検討した。まず、下流遺伝子群にシグナル伝達因子が多数含まれていたことから、発がんに関係するシグナル伝達経路の活性を検討したところ、ASPL-TFE3発現により幾つかの発がん関連シグナル経路の活性亢進が認められた。また、腫瘍細胞の動態に重要であると考えられる下流遺伝子群を抽出して、その影響を内因性ASPL-TFE3発現細胞であるFU-UR1細胞を用いて解析した結果、細胞増殖能および浸潤能を促進する下流遺伝子の存在を確認した。以上より、ASPL-TFE3の下流遺伝子群には、発がんシグナルを増強する因子や、腫瘍細胞の増殖・転移を促進する因子が含まれることが示唆された。

在肺泡软组织肉瘤中，ASPL-TFE3已被鉴定为特定的融合基因。这项研究旨在全面阐明导致肿瘤发育的分子机制，通过全面识别作为转录因子的下游基因组。直到上一年，使用293/tr-AT细胞（一种稳定的表达ASPL-TFE3的细胞系），染色质免疫沉淀测序（CHIP-SEQ）分析，全面识别ASPL-TFE3与之结合的基因组区域。将这种芯片序列分析的结果与现有DNA微阵列和抗体阵列的数据相结合，以揭示ASPL-TFE3引起的基因表达变化的整体情况。基于这些结果，我们检查了下游基因组的生物学作用，估计与肿瘤发育和发育有关。首先，由于下游基因组包含许多信号转导因子，因此我们研究了与致癌的信号转导途径的活性，并且ASPL-TFE3表达表明，几种致癌信号通路的活性增加了。此外，提取了被认为对肿瘤细胞动力学很重要的下游基因组，并使用表达内源性ASPL-TFE3的Fu-ur1细胞分析了效果，并确认了促进细胞增殖和入侵潜力的下游基因的存在。从以上，建议ASPL-TFE3的下游基因组包含增强致癌信号和促进肿瘤细胞增殖和转移的因素。

项目成果

悪性軟部腫瘍

恶性软组织肿瘤

• 发表时间: 2021
• 作者: 長谷川匡;小田義直;阿江啓介;石黒尚子;石田剛 他
• 通讯作者: 石田剛 他