Analyse der Struktur-Funktions-Beziehung der Wechselwirkung thrombozytärer Chemokine in der Atherogenese

动脉粥样硬化中血小板趋化因子相互作用的结构-功能关系分析

基本信息

批准号：
34509587
负责人：
Privatdozent Dr. Philipp von Hundelshausen
金额：
--
依托单位：
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Units
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/34509587?language=en
关键词：
Analyse der Struktur Funktions Beziehung

项目摘要

Atherosklerose ist durch eine chronisch entzündliche Reaktion der arteriellen Gefäßwand charakterisiert, in der die Rekrutierung mononukleärer Zellen durch Chemokine eine Schlüsselrolle spielt. Chemokine werden z. B. aus aktivierten Thrombozyten freigesetzt und auf entzündlich verändertem Endothel deponiert. Für eine effiziente Wirkung benötigen Chemokine als strukturelle Voraussetzung die Fähigkeit zur Oligomerisierung und Immobilisierung. Jüngste Befunde unterstützen die Vorstellung, dass die Bildung von Chemokin-Heteromeren ein weiteres regulatorisches Prinzip darstellt, das spezifische Wirkungen von Chemokinen verstärkt, andere dagegen abschwächt. Als ein anti-inflammatorischer Ansatz in Gefäßmodellen planen wir in vivo selektiv Chemokin-Heteromere zu blockieren. Ziel dieses interdisziplinären Projektes ist einerseits, in silico die physiologische Bildung von Chemokin-Heteromeren voherzusagen und kovalent gebundene und damit nicht dissoziierende, obligate Chemokin-Heteromere zu generieren. Hierfür werden obligate Heterodimere von CC- und CXC-Chemokinen sowohl mit Hilfe von Computermodellen konzipiert und chemisch synthetisiert als auch im Vergleich mit endogenen Heteromeren durch NMR-Spektroskopie und Kristallographie strukturell verglichen. Die funktionelle Charakterisierung erfolgt in vivo durch die Rekonstitution defizienter Mäuse. Umgekehrt werden zyklische Peptide entwickelt, die die Heteromerbildung verhindern. Wir werden konditionale Knock-out und Knock-in Mäuse von Chemokinmutanten mit Defekten der Oligomerisierung, Heteromerisierung oder Proteoglykanbindung (z. B. für CCL5) oder einer CXCL4 Variante mit vermehrt homöostatischem und weniger pro-inflammatorischem Wirkprofil generieren. Im Modell der Diät-induzierten Atherosklerose werden diese transgenen Mäuse zur Evaluierung der in vivo Relevanz der Heteromere eingesetzt. Im humanen System werden aus Plasmaproben von kardiovaskulären Hochrisikopatienten im Vergleich mit gesunden Kontrollen die Chemokin-Heteromerspiegel bestimmt, um ihre Eignung als klinische Biomarker zu überprüfen.

趋化因子 werden z。 Entzündlich verändertem Endothel deponiert。控制原理是化学物质的特殊操作，并且是绝对的。这是一个在计算机模拟中的趋化蛋白异质体生理学教育，它是一种共价的异质体，并且是非分离的，专性趋化蛋白异质体是通用的。计算机模型与化学合成以及 NMR 光谱和晶体结构中的内源异质体的合成。 Entwickelt，die Heteromerbildung verhindern。我是糖尿病引起的动脉粥样硬化模型，用于评估异质体结构的体内相关性。控制趋化蛋白-异质异构体的最佳状态，将其作为临床生物标记物来使用。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice

DOI：
10.1038/nm.1898
发表时间：
2024-09-13
期刊：
Nature Medicine
影响因子：
82.9
作者：
R. Koenen;P. Hundelshausen;I. Nesmelova;A. Zernecke;E. Liehn;A. Sarabi;B. Kramp;A. Piccinini;S
通讯作者：
S

An optimized flow cytometry protocol for analysis of angiogenic monocytes and endothelial progenitor cells in peripheral blood

用于分析外周血中血管生成单核细胞和内皮祖细胞的优化流式细胞术方案

DOI：
10.1002/cyto.a.20772
发表时间：
2009
期刊：
Cytometry Part A
影响因子：
3.7
作者：
Hristov M; Schmitz S; Schuhmann C; Leyendecker T; von Hundelshausen P; Krotz F; Sohn HY; Nauwelaers FA;Weber C
通讯作者：
Weber C

The basic residue cluster (55)KKWVR(59) in CCL5 is required for in vivo biologic function.

CCL5 中的基本残基簇 (55)KKWVR(59) 是体内生物学功能所必需的

DOI：
10.1016/j.molimm.2009.05.015
发表时间：
2009
期刊：
Molecular immunology
影响因子：
3.6
作者：
Segerer S; Johnson Z; Rek A; Baltus T; von Hundelshausen P; Kungl AJ; Proudfoot AE; Weber C;Nelson PJ
通讯作者：
Nelson PJ

Platelets are a previously unrecognised source of MIF

血小板是以前未被认识的 MIF 来源

DOI：
10.1160/th13-01-0049
发表时间：
2013
期刊：
Thrombosis and Haemostasis
影响因子：
6.7
作者：
Strussmann T; Tillmann S; Wirtz T; Bucala R; von Hundelshausen P;Bernhagen J
通讯作者：
Bernhagen J

Inflammatory role and prognostic value of platelet chemokines in acute coronary syndrome

血小板趋化因子在急性冠状动脉综合征中的炎症作用和预后价值

DOI：
10.1160/th14-02-0139
发表时间：
2024-09-14
期刊：
Thrombosis and Haemostasis
影响因子：
6.7
作者：
Xavier Blanchet;Katja Cesarek;Johanna Br;t;t;H. Herwald;D. Teupser;H. Küchenhoff;E. Karshovska;S. Mause;W. Siess;H. Wasmuth;O. Soehnlein;R. Koenen;C. Weber;P. Hundelshausen
通讯作者：
P. Hundelshausen