肺動脈平滑筋細胞内シグナルに着目したARDSによる肺循環障害の新規治療標的の探索

关注肺动脉平滑肌细胞内信号寻找ARDS所致肺循环障碍新治疗靶点

• 批准号: 19K09422
• 负责人: 金丸 栄樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09422/
• 关键词: ARDS; 肺高血圧; 肺高血圧症; 肺循環

急性呼吸促迫症候群（ARDS）において，肺高血圧の合併が組織傷害を増悪する原因となっているかを明らかにするために，2020年度にはラットに対してモノクロタリン筋肉内投与とリポポリサッカライド（LPS）気管内投与を併用することによって，肺高血圧症合併ARDSモデルを構築，2021年度にはこの肺高血圧症合併ARDSモデルにおける血行動態，動脈血酸素化等の生理学的評価に加え，気管支肺胞洗浄液（BALF）の評価による肺胞組織傷害の評価を行った結果，肺高血圧症が肺組織傷害の明らかな増悪因子とならないことが明らかになっていた。これを踏まえ，2022年度にはさらに，肺以外の臓器障害マーカーとして，腎障害マーカーの評価を行うとともに，肺における炎症マーカーについて複数のケモカイン，サイトカインの肺組織中のmRNA発現量，及びBALF中の濃度について解析を行った。腎障害マーカーについては，非肺高血圧群においてLPS投与で増加する傾向がみられたものの，統計学的有意差は見られなかった。CXCL1，CCL2ケモカインについてはいずれもモノクロタリン誘導性肺高血圧，LPS投与がいずれもmRNA発現量を増加させたが，タンパクレベルにおいてはモノクロタリン誘導性肺高血圧とLPS投与による相加的な効果は見られなかった。さらに，炎症性サイトカインTNF-α，IL-1β，IL-6についてはLPSによって大きく発現量が増加した。タンパクレベルにおいては非肺高血圧＋LPSと肺高血圧＋LPS群の間に差は見られなかったが，予想に反してモノクロタリン肺高血圧を合併することで，LPS投与後のこれらサイトカインmRNA発現量をやや低下させていた。さらに，肺高血圧＋LPS群では抗炎症性サイトカインIL-10の発現量が増加する傾向が見られた。全体として，肺高血圧合併群ではLPS投与後の炎症反応がやや減弱する傾向が見られた。

为了澄清肺高血压是否引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS），以澄清2020年肺高血压是否导致组织损伤的加剧，这是肌动蛋白肌动蛋白肌动蛋白内肌内肌内肌内施用和乳糖量（LPS）的组合（LPS），并结合了内态（LPS）的单次量（LIC）单位量（LIC）单位量（LISCHATA）。气管内给药。在2021年，除了对这种肺动脉高压完整的ARDS模型中血流动力学和动脉氧合的生理评估外，我们还通过评估支气管肺泡灌洗液（BALF）评估了肺泡组织损伤，并且发现肺部高血压不会成为明显的牙周膜损伤。基于此，在2022年，进一步评估了肾脏损伤标志物作为肺以外的器官损伤的标记，并分析了肺中的炎症标志物的多种趋化因子，肺组织中细胞因子的mRNA表达水平以及BALF中的浓度。尽管在非肺高血压组中施用LPS时，肾脏损伤标志物的增加趋势，但没有发现统计学上的显着差异。对于CXCL1和CCL2趋化因子，单激素诱导的肺动脉高压和LPS给药增加了mRNA表达水平，但在蛋白质水平下，没有观察到单蛋白诱导的肺动脉高压和LPS给药的添加作用。此外，LPS的炎性细胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6的表达水平显着增加。尽管非肺动脉高压 + LP和蛋白质水平的肺动脉高压 + LPS组之间没有发现差异，与预期相反，但伴随单促肺肺高血压导致LPS施用后这些细胞因子mRNA的表达水平略有下降。此外，抗炎细胞因子IL-10的表达趋于增加肺动脉高压和LPS组的趋势。总体而言，在肺动脉高压组中，对LPS给药的炎症反应略有减弱。

项目成果

肺高血圧症がARDS病態に与える影響についての動物モデルを用いた実験的検討

肺动脉高压对ARDS病理影响的动物模型实验研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上弘行;上村修二;喜屋武玲子;文屋尚史;原田敬介;成松英智;安達 健雄，東條 健太郎，奥 真哉，金丸 栄樹，菅原 陽，後藤 隆久
• 通讯作者: 安達 健雄，東條 健太郎，奥 真哉，金丸 栄樹，菅原 陽，後藤 隆久