補系経路活性化分子は、新たな中隔形成因子の一つとなりうるのか。

补体途径激活分子能否成为新的隔膜形成因子？

基本信息

批准号：
19K09233
负责人：
森健一郎
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

3MC症候群は、人種・性別非依存性に発病する、心房中隔欠損、心室中隔欠損、二分脊椎症、成長不全、発達障害、口蓋更新列などの症例をきたす常染色体劣勢遺伝子疾患である。報告例に人種、性別、環境などの一貫性がなかったことから、その発病機序が不明であったが、その原因として、自然免疫の補体活性化に関与する２つの遺伝子、CL-K1 (Colectin kidney-1)とMASP-1/3(Mannan-binding lectin serine protease 1/3)の遺伝子変異が報告された。CL-K1 ノックアウトマウスを作成し、その表現型解析を行った結果、CL-K1ノックアウトマウスはヒト3MC症候群と非常に類似する表現型を示したことから、マウスをモデル動物として3MC症候群発病機序解明の検討を行っている。マウスをヒト疾患モデルとしたこれまでの検討で着床前の未受精卵、受精卵、８細胞期胚、桑実胚、胚盤胞期胚、着床後７日胎児、11日胎児、15日胎児、17日胎児からトータルRNAを精製しcDNAを合成後リアルタイムPCRを利用し目的遺伝子であるCL-K1の発現時期の特定はおおよそ終了している。また、CL-K1ノックアウトマウスは野生型マウスと比較し、肺炎球菌感染のリスクが優位に高くなる結果が得られていることから、成体では微生物感染における身体防御の最前線である自然免疫を司る分子として機能していることは明らかであるが、未だにこれら自然免疫分子が胎児期に器官形成においてどの様に機能しているかは不明である。胎生期に生体防御因子である、自然免疫分子の発現が認められたことは非常に重要な意味を持つと考えられる。すなわち、母獣子宮の羊膜内で成長する、胎児という細菌学的に非常に清潔な領域で、異物排除に機能すると考えられていた分子が、未知の機能を持つことを意味するからである。

3MC综合征是一种常染色体下部基因疾病，在种族性别无关的情况下发展，心房间隔缺陷，心室间隔缺陷，脊柱裂，生长不足，发育障碍和口感更新序列。疾病发作的机制由于报道病例中的种族，性别和环境不一致而未知，但原因是参与与先天免疫的激活，CL-K1（Colectin肾脏-1）和MASP-1/3（MANNAN结合利润蛋白酶1/3）相互补充有关的两个基因的突变。在创建CL-K1基因敲除小鼠和表型分析之后，CL-K1敲除小鼠显示出与人类3MC综合征非常相似的表型，我们现在正在研究使用小鼠作为模型动物的3MC综合征发病机理的机制。 Previous studies using mice as human disease models have been conducted in humans, including unfertilized eggs, 8-cell stage embryos, morula, blastocyst stage embryos, fetuses on 7 days after implantation, fetuses on 11 days after implantation, fetuses on 15 days after implantation, fetuses on 17 days after implantation, fetuses on 11 days after synthesis of cDNA, and used real-time PCR to determine the timing of expression of the target gene, Cl-K1。此外，与野生型小鼠相比，CL-K1敲除小鼠患肺炎球菌感染的风险更高，尽管很明显，成年人作为控制先天免疫的分子，这是微生物感染中物理防御的最前沿，但这些先天的免疫免疫分子在胎儿中仍不知道，在胎儿期间如何发挥作用。人们认为，在胎儿生命中观察到了先天免疫分子的表达，一种生物防御因子。这意味着被认为可以在胎儿非常干净的细菌区域中消除异物的分子，这些分子在母亲和动物子宫的羊膜内生长，具有未知的功能。