脂肪肝切除における肝不全と周術期の癌進展におけるメカニズム解析・新規治療法の開発

脂肪肝切除术中肝功能衰竭及围手术期癌症进展的机制分析及治疗新方法的开发

基本信息

批准号：
19K09174
负责人：
黒田慎太郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脂肪肝は正常肝に比べ虚血再潅流障害(IR)を受けやすく、IR後に肝内再発を来しやすい。われわれはこれまで、癌とトロンボモジュリン(TM)との関連に着目し、特にTMの減少する脂肪肝IRモデルにおいて、癌が進展するメカニズムを研究してきた。また、マウス脂肪肝IRモデルにおいて、可溶性TM製剤（rTM）が肝障害を軽減しIR後の肝内再発を抑制できるかを検討してきた。今回、Wildマウス、TMノックアウトマウスを用いて、食餌性脂肪肝モデルマウスを作成し、癌生着の実験を行った。それぞれのモデルマウスの、トロンボモジュリン活性を間接的に評価する目的で、血清プロテインCの活性度を測定したところ、脂肪肝マウスは正常肝マウスに比べ、約50%の活性と有意に低下していた(P<0.01)。また、TMノックアウトマウスは正常肝マウスに比べ約25%(P<0.01)、更に脂肪肝TMノックアウトマウスでは15%(P<0.01)とそれぞれ有意に低下していた。これらのモデルマウスに対して、マウス肝癌細胞株を脾臓注射し、どの程度、肝臓に生着するかを観察した。また、それぞれのモデルにおいて、IRを加えた後に、同様にマウス肝癌細胞株を脾臓注射し、肝臓への生着を観察した。TMノックアウトマウスにおいては、IR後に約５倍の癌の生着を認め(P<0.01）、TMの欠損により癌の生着が助長されることが示された。また、同様に、肝重量および腫瘍占拠面積の増加を認められた。更に、治療薬としてrTMを投与することにより、癌の生着率が抑制され、更に3週間後の生存率が45%から100%に有意に改善され（P<0.01）、癌の進展の抑制並びに肝障害の改善などの要因が考えられた。

脂肪肝比正常肝脏更容易受到缺血再灌注损伤（IR），并且IR后更容易引起肝内复发。我们重点关注癌症与血栓调节蛋白 (TM) 之间的关系，并研究了癌症进展的机制，特别是在 TM 减少的脂肪肝 IR 模型中。我们还研究了可溶性 TM 制剂 (rTM) 是否可以在小鼠脂肪肝 IR 模型中减轻 IR 后的肝损伤并抑制肝内复发。这次，我们利用野生小鼠和TM敲除小鼠创建了饮食性脂肪肝模型小鼠，并进行了癌症移植实验。为了间接评估每种小鼠模型中的血栓调节蛋白活性，我们测量了脂肪肝小鼠的血清蛋白C活性，发现脂肪肝小鼠的活性显着低于正常肝小鼠，约50%（P<0.01）。此外，TM敲除小鼠的脂肪肝较正常肝小鼠显着减少约25%（P<0.01），而TM敲除小鼠的脂肪肝则显着减少15%（P<0.01）。将小鼠肝癌细胞系注射到这些模型小鼠的脾脏中，并观察它们在肝脏中的移植程度。此外，在每个模型中，应用IR后，将小鼠肝癌细胞系类似地注射到脾脏中，并观察到植入到肝脏中。在 TM 敲除小鼠中，IR 后观察到大约 5 倍的癌症植入（P<0.01），表明 TM 缺陷促进癌症植入。类似地，观察到肝脏重量和肿瘤面积的增加。此外，通过使用rTM作为治疗剂，癌症的存活率得到抑制，3周后的存活率从45%显着提高至100%（P<0.01），抑制了癌症的进展。例如考虑改善肝损伤。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Downregulation of thrombomodulin contributes to ischemia‐reperfusion injury in mice with steatotic liver

血栓调节蛋白下调导致脂肪肝小鼠缺血再灌注损伤

DOI：
10.1111/hepr.13802
发表时间：
2022
期刊：
Hepatology Research
影响因子：
4.2
作者：
Yamaguchi Megumi;Tashiro Hirotaka;Kuroda Shintaro;Okimoto Sho;Kobayashi Tsuyoshi;Hinoi Takao;Ohdan Hideki
通讯作者：
Ohdan Hideki

脂肪肝におけるトロンボモジュリンの発現低下は肝虚血再灌流障害を増悪させる

脂肪肝中血栓调节蛋白表达减少加剧肝脏缺血再灌注损伤