胃癌腹膜播種における脂質代謝変容の解明と標的治療への応用

胃癌腹膜播散过程中脂质代谢变化的阐明及其在靶向治疗中的应用

• 批准号: 19K09166
• 负责人: 木下 淳
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09166/
• 关键词: 低酸素; CD36; FAO; 胃癌; 腹膜播種; 脂肪β酸化; 脂質代謝; 低酸素; CD36; FAO; 胃癌; 腹膜播種; 脂肪β酸化; 脂質代謝

これまでに本研究において下記内容を明らかにした。低酸素環境下で胃癌細胞株におけるCD36の発現が顕著に増加し、低栄養、脂肪酸添加の条件を付加することでさらにCD36発現は上昇した。しかし正常酸素濃度では、低栄養、脂肪酸添加の条件下でもCD36発現は上昇しなかった。低酸素環境下では、CD36高発現細胞株もコントロール株いずれも脂肪酸添加により遊走能、浸潤能の上昇を示した。一方、正常酸素濃度においてはCD36高発現細胞株のみが脂肪酸添加により遊走・浸潤能の上昇を示し、活性型Rac1およびCdc42の発現の増加が観察され、いずれもエトモキシル投与により減少した。CD36高発現細胞株を移植したマウスモデルでは、high fat diet群でnormal diet群に比べ多くの腹膜腫瘍が観察された。臨床病理学的検討では、腹膜播種病変の80％がCD36を高発現しており、低酸素マーカーであるCA9高発現部位と局在が一致し、またCD36発現と予後との有意な関連性が示され、CD36は多変量解析で独立した予後因子として抽出された。in vitroの結果から胃癌細胞におけるCD36発現上昇について低酸素が主要な因子であることが示唆された。臨床検体でも播種病変は原発巣比してCA9の発現が有意に高く、線維化や腫瘍内圧上昇に伴う血液潅流不良によるものと推察される。また、遊走能と浸潤能が低酸素もしくはCD36高発現により上昇し、エトモキシル投与により低下することから、腹腔内の低酸素環境がCD36発現を上昇させ、周囲脂肪細胞由来の脂肪酸を取り込むことで、癌細胞の転移能を高めていることが示唆される。これまでに悪性腫瘍において低酸素とCD36発現との関連を検討した報告はなく胃癌細胞において低酸素がCD36発現を誘導することを示したことが本研究のハイライトであると考えている。

到目前为止，这项研究已经阐明了以下内容。在低氧环境下，CD36在胃癌细胞系中的表达显着增加，通过增加营养不良和脂肪酸的条件，CD36的表达进一步增加了。然而，在正常氧浓度下，即使在营养不良和脂肪酸添加条件下，CD36的表达也不会增加。在低氧环境下，由于添加脂肪酸，CD36高表达细胞系和对照菌株均显示出迁移和侵入性的能力。另一方面，在常氧浓度下，只有CD36高表达的细胞系显示出通过添加脂肪酸迁移和入侵的能力，并且观察到了活性RAC1和CDC42的表达增加，这两者都通过乙酰氧基降低了。在植入CD36高表达细胞系的小鼠模型中，在高脂饮食组中观察到比正常饮食组中观察到更多的腹膜肿瘤。临床病理学研究表明，高度表达CD36的腹膜传播病变中有80％与CA9的高表达相匹配，低氧标记物，CD36表达和预后之间存在显着关联，并且CD36在多元分析中作为独立的预后因子提取。体外结果表明，缺氧是胃癌细胞中CD36表达增加的主要因素。即使在临床标本中，散布的病变的CA9表达明显高于原发灶，并且估计它们是由于纤维化引起的血液灌注不良和肿瘤内压力的增加所致。此外，由于缺氧或高CD36表达引起的迁移和侵入性潜力升高，并随着乙酰氧基的给药而降低，这表明腹膜腔内的缺氧环境会增加CD36的表达，并通过掺入周围脂肪脂肪中的脂肪酸来增加癌细胞的转移潜能。没有关于恶性肿瘤中缺氧和CD36表达之间存在关联的报道，我们认为这项研究的亮点是缺氧在胃癌细胞中诱导CD36表达。