チトクロームＰ４５０遺伝子多型による薬物動態個人差予測モデルの構築

基于细胞色素P450基因多态性预测药代动力学个体差异模型的构建

基本信息

批准号：
19J10744
负责人：
公文代將希
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J10744/
关键词：
CYP発現系遺伝子多型チトクロームP450

项目摘要

医薬品による治療効果や副作用発現に個人差を及ぼす一因として薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)の遺伝的背景が近年注目されている。本研究では、ヒトにおける薬物動態をより正確に反映するため、哺乳動物細胞株への発現ベクターの導入条件、活性型CYPの形成に必須である補因子（鉄イオン及び5-アミノレブリン酸）の添加条件と、CYP活性に必須となる電子伝達系補酵素（チトクロームP450オキシドレダクターゼ及びシトクロムb5）の共発現条件を検討し、高活性CYP発現系を構築した。本発現系は従来法と比較して6～11倍の酵素活性を示し、ヒト肝ミクロソームタンパク質と同程度の発現量及び酵素活性を実現できたため、ヒトにおけるCYPの特性を評価するツールとしての応用が期待される。本研究においてはさらに、遺伝子多型に由来するCYP2C9及びCYP3A4バリアント酵素の網羅的解析を行い、いずれの遺伝子多型が酵素活性に影響を及ぼすかを明らかにし、、in vitro試験により得られた酵素反応速度論的パラメータの情報を利用して、その臨床応用を指向したCYP3A4及びCYP2C9遺伝子型に基づく酵素活性予測パネルを構築した。今後は、それらのパネルの有用性の検証や患者個々の遺伝子多型情報をいかにして臨床応用するかなど様々な課題が残っている。本研究成果は、患者個々の薬物動態、薬効あるいは副作用発現の遺伝的個人差を考慮した医薬品の選択や投与設計を行う未来型医療の実現のための一助となることが期待される。

近年来，药物代谢酶细胞色素P450（CYP）的遗传背景作为药物治疗效果和副作用个体差异的原因之一而受到关注。在本研究中，为了更准确地反映人体药代动力学，我们描述了将表达载体引入哺乳动物细胞系的条件，以及添加对于形成活性物质所必需的辅因子（铁离子和5-氨基乙酰丙酸）。我们通过研究CYP活性所必需的电子传递链辅酶（细胞色素P450氧化还原酶和细胞色素b5）的共表达条件和条件，构建了高活性的CYP表达系统。该表达系统的酶活性比常规方法高6至11倍，并且能够达到与人肝微粒体蛋白相当的表达水平和酶活性，因此可以作为评估肝微粒体蛋白特性的工具。 CYP 在人类中是预期的。在本研究中，我们还对源自遗传多态性的CYP2C9和CYP3A4变异酶进行了全面分析，阐明了哪些遗传多态性影响酶活性，并利用动力学参数信息，构建了基于CYP3A4和CYP2C9基因型的酶活性预测panel并致力于其临床应用。未来，仍然存在各种问题，例如验证这些面板的有用性以及如何将个体患者遗传多态性的信息应用于临床。这项研究的结果有望帮助实现未来医疗，在药物选择和给药设计中考虑到每个患者的药代动力学、药效和副作用的遗传个体差异。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functional characterization of 40 CYP3A4 variants by assessing midazolam 1′-hydroxylation and testosterone 6β-hydroxylation.

通过评估咪达唑仑 1-羟基化和睾酮 6β-羟基化对 40 个 CYP3A4 变体进行功能表征。

DOI：
10.1124/dmd.120.000261
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kumondai M; Gutierrez Rico EM; Hishinuma E; Ueda A; Saito S; Saigusa D; Tadaka S; Kinoshita K; Nakayoshi T; Oda A; Abe A; Maekawa M; Nariyasu M; Hirasawa N; Hiratsuka M.
通讯作者：
Hiratsuka M.

日本人4776人の全ゲノム解析により同定された18種のCYP3A4遺伝子多型に由来するバリアント酵素の機能変化解析

通过对4776名日本人的全基因组分析发现的18种CYP3A4基因多态性衍生的变异酶的功能变化分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
公文代將希;グチエレスエベリン;菱沼英史;齋藤さかえ;田高周;木下賢吾;前川正充;三枝大輔;仲吉朝希;小田彰史;平塚真弘
通讯作者：
平塚真弘

Clinically Relevant Cytochrome P450 3A4 Induction Mechanisms and Drug Screening in Three-Dimensional Spheroid Cultures of Primary Human Hepatocytes.

原代人肝细胞三维球体培养物中临床相关细胞色素 P450 3A4 诱导机制和药物筛选。

DOI：
10.1002/cpt.1860
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hendriks DFG; Vorrink SU; Smutny T; Sim SC; Nordling A; Ullah S; Kumondai M; Jones BC; Johansson I; Andersson TB; Lauschke VM; Ingelman
通讯作者：
Ingelman

シトクロムP450遺伝子多型による薬物動態個人差解析プラットフォームの構築

基于细胞色素P450基因多态性的药代动力学个体差异分析平台的构建