Molecular design of innovative drugs based on molecular assembly

基于分子组装的创新药物分子设计

基本信息

批准号：
19H05458
负责人：
長崎幸夫
金额：
$ 400.77万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-23 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

従来のビタミンや様々な抗酸化剤は低分子ゆえに正常細胞内のレドックス反応を破壊する重大な欠点があった。我々は自己組織能を持つ高分子に抗酸化剤を共有結合すると、正常細胞への取り込みが抑制されるために副作用を低減させ、炎症部位に集積して活性酸素種(ROS)を効果的に消去することを見出した。この成果は、低分子単独の薬理活性物質を自己組織化させることによって、低分子単独では得られない生体機能や治療効果を実現できる可能性を示すものである。これまでの有機合成による低分子医薬品の開発や、鍵と鍵穴を作用機序とする酵素や受容体をターゲットとするバイオ医薬品などに限界が見えるつつある中、本研究では「分子の組織体」を用いて、これまで困難とされてきた薬理活性を発現させるところにあり、この「分子の組織体による薬理活性」をこれまでにない作用機序に基づく新たな創薬概念として提唱する。目的を達成するために本研究では、wet系実験研究ならではの発見を大切にし、「多数分子が組織的・協同的に働く」という概念を創薬分野に導入・確立することが本研究の最大の特徴である。これまでに抗酸化型、アミノ酸型、短鎖脂肪酸型自己組織化薬を設計し、がんやうつ病、肝障害、膵臓障害など様々な動物モデルを作製し、その効果の実証をしてきた。また、隣接基効果による新薬合成では隣接基効果により初めて選択的に機能する分子を設計し、細胞実験で実証を進めている。また、生体内環境でゲル化する分子設計では腫瘍環境から細胞内への展開を進め、動物実験にも成功しつつある。

传统的维生素和各种抗氧化剂具有破坏正常细胞内氧化还原反应的严重缺点，因为它们是小分子。我们发现，通过将抗氧化剂与具有自组织能力的聚合物共价结合，可以抑制其对正常细胞的吸收，减少副作用，并且它可以在炎症部位积聚，有效消除活性氧（ROS）。它可以被删除。该结果表明，通过单独由小分子制成的药理活性物质的自组装，可以实现单独小分子无法获得的生物学功能和治疗效果。虽然通过有机合成和生物制药以锁定和钥匙作用机制靶向酶和受体的小分子药物的常规开发已达到极限，但本研究的重点是“分子实体”的开发。提出这种“通过分子组织的药理活性”作为基于前所未有的作用机制的新药物发现概念。为了实现这一目标，本研究强调湿实验研究特有的发现，而本研究最重要的方面是在药物发现领域引入和建立“多分子以有组织和协作的方式工作”的概念。是一个特征迄今为止，我们已经设计了抗氧化型、氨基酸型、短链脂肪酸型自组装药物，建立了癌症、抑郁症、肝损伤、胰腺损伤等多种动物模型，并证明了其有效性。此外，在利用邻基效应合成新药时，我们首次设计了由于邻基效应而选择性发挥作用的分子，并正在进行细胞实验的演示。此外，我们正在研究在体内环境中胶凝的分子设计，并从肿瘤环境进展到细胞内环境，并且我们开始在动物实验中看到成功。