恒常性破綻から形態再生に至る組織再生プロセスの統合的理解を目指して

旨在全面了解从稳态破坏到形态再生的组织再生过程

基本信息

批准号：
19H03232
负责人：
川上厚志
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03232/
关键词：
組織再生幹細胞ゼブラフィッシュトランスジェニックヒレ

项目摘要

生物は、多細胞体制を長期に維持・再生する能力を持つ。近年，再生過程における様々のシグナルや分子の関与や，再生における細胞の振る舞い，細胞系譜についても解明が進んできたが，依然，再生プロセスの重要なステップに関して解明が進んでいない。本研究はゼブラフィッシュのヒレをモデルとして，①再生応答をトリガーする傷シグナルの性質と実体，②組織の主要な基盤となる間葉細胞の由来，多様性，分化多能性，恒常性維持における役割，③位置情報の正体や形態再生のメカニズム，の3つの点について研究を行い，これら重要かつ未解明のプロセスの間のリンクを解明することによって，再生過程の統合的な理解を飛躍的に進めることを目標とする。本年度の研究では，以下の進捗があった。①再生応答をトリガーする傷シグナルの性質と実体：これまでに，傷害に応答して転写を活性化する再生応答エンハンサーを同定することに成功した。トランスジェニックアッセイなどによる解析を進め，E-box，AP-1転写因子結合モチーフの組み合わせが再生エンハンサーの実体であることを明らかにした。②間葉細胞の由来，多様性，分化多能性，恒常性維持：様々の組織で主要な部分を占める間葉細胞は，ヘテロな細胞の集団なのかどうか，再生にどのように寄与するのかなどはわかっていない。Sox9 Cre系統を確立し，体節由来の間葉細胞の細胞系譜の解析を行う系を確立した。これを使った体節細胞の系譜解析により，すでに体節において，間葉系譜と骨芽細胞を生み出す系譜が分かれることが明らかになった。③位置情報の正体と形態再生のメカニズム：　私達は，以前の研究で，ゼブラフィッシュの鰭条の長い部域と短い部域を司令する位置情報が存在することを示した。さらに詳細な移植実験を重ね，この位置情報は，繰り返し再生しても保持されること，切断位置の間葉細胞によって決まることを示した。

活生物体具有长期维持和繁殖多细胞系统的能力。近年来，在阐明再生过程中各种信号和分子的参与、再生过程中的细胞行为和细胞谱系方面取得了进展，但再生过程中的重要步骤仍不清楚。本研究以斑马鱼鳍为模型，研究（1）触发再生反应的伤口信号的性质和实质，（2）作为组织主要基础的间充质细胞的起源、多样性、多能性和稳态。通过对三点进行研究：（3）位置信息的作用，以及（3）位置信息的同一性和形态再生机制，并阐明这些重要且无法解释的过程之间的联系，我们将极大地推进我们的综合理解再生过程的目标是推进。今年的研究取得了以下进展。 ① 触发再生反应的伤口信号的性质和实体：迄今为止，我们已经成功鉴定了一种再生反应增强子，可以激活转录以响应损伤。通过转基因分析，我们发现E-box和AP-1转录因子结合基序的组合是再生增强子的物质。 ② 间充质细胞的起源、多样性、多能性和稳态：构成各种组织的主要部分的间充质细胞是否是异质细胞群，以及它们如何促进再生等？我们建立了Sox9 Cre菌株，并建立了用于分析体节来源的间充质细胞的细胞谱系的系统。使用这种方法对体细胞谱系的分析表明，间充质谱系和成骨细胞产生谱系已经在体细胞中分离。 (3)位置信息的同一性和形态再生的机制：在我们前期的研究中，我们发现斑马鱼鳍条的长区域和短区域存在着位置信息。通过更详细的移植实验，我们表明即使在反复再生后，这种位置信息仍然保留，并且它是由切割部位的间充质细胞决定的。