Elucidating interaction of tau and alpha-synuclein co-aggregation in neurodegenerative disorders

阐明神经退行性疾病中 tau 蛋白和 α-突触核蛋白共聚集的相互作用

• 批准号: 19J22779
• 负责人: 高市 雄太
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J22779/
• 关键词: 神経変性疾患; PS19; tau; amyloid-β; α-synuclein; 鰭脚類; イヌ; ネコ; rTg4510; アミロイドβ; GSK-3β; リン酸化

ヒトP301S変異型tauを過剰発現するPS19マウスの脳を用いて、過剰リン酸化tau（hp-tau）の蓄積に関連するリン酸化α-synuclein（p-αSyn）の蓄積について検索した結果、PS19マウスの大脳や脳幹のhp-tauが沈着する神経細胞および希突起膠細胞においてp-αSynの沈着を認めた。定量解析の結果、hp-tauとp-αSynの沈着量に正の相関を認めた。また、PS19マウスのhp-tauとp-αSynが沈着する細胞において、活性型のGSK-3βの発現を認めた。ウエスタンブロッティングの結果、PS19マウスでは、非活性型のPP2Aの発現量が減少していた。以上の結果から、PS19マウスにおいて、ヒトP301S変異型tauの過剰発現に伴うhp-tau沈着の結果、GSK-3βおよびPP2Aが活性化し、内在性のマウスαSynがリン酸化、沈着することが示された。また、鰭脚類13症例、イヌ65症例、ネコ57症例の脳を用いて、加齢に伴うAβおよびtau沈着の動物種差およびその原因について検索した結果、老齢の鰭脚類とイヌの大脳皮質にAβ40およびAβ42陽性の老人斑を認めたが、老齢ネコでは、Aβ42のみが顆粒状に沈着していた。tau proximity ligation assay（tau-PLA）を用いてtauの多量体化について検索した結果、hp-tau沈着細胞においてtau多量体の蓄積を認めた。鰭脚類、イヌ、ネコのhp-tau沈着細胞においてGSK-3βの活性化を認めた。Aβ沈着に関連してWnt/β-cateninシグナルが、鰭脚類では上方制御、ネコでは下方制御される傾向にあったが、イヌでは変化はなかった。以上の結果から、食肉目の種によって特徴的なAβおよびtau病変形成における、tau多量体およびGSK-3β関連シグナルの関与が示唆された。

Using the brains of PS19 mice that overexpress the human P301S mutant tau, we searched for the accumulation of phosphorylated α-synuclein (p-αSyn) associated with the accumulation of hyperphosphorylated tau (hp-αSyn), and found that p-αSyn deposits were observed in neurons and oligodendrocytes in the cerebral and brainstem of PS19老鼠。定量分析表明，HP-TAU和P-αSyn的沉积量之间存在正相关。此外，在HP-TAU和P-αsyn沉积在PS19小鼠中的细胞中观察到了GSK-3β的活性形式的表达。蛋白质印迹表明，PS19小鼠中无活性PP2A的表达水平降低。上述结果表明，HP-TAU沉积伴随着PS19小鼠中人P301S突变体Tau的过表达会激活GSK-3β和PP2A，以及内源性小鼠αSyn的磷酸化和沉积。此外，我们使用13个pinnipeds，65只狗和57只猫的大脑搜索了Aβ和TAU沉积的动物物种差异，并发现其原因，发现Aβ40和Aβ42阳性无菌斑块在旧的Pinnipeds和dogs的大脑皮层中发现了旧猫，但在旧猫中，但在旧猫中发现了Aban aban aban aby inp ins 42 in.42 in.42 in.42 in.42 in.42 in.42 in.42。使用TAU接近连接测定法（Tau-Pla）搜索TAU多聚化，显示Tau多聚体在HP-TAU抑制细胞中的积累。在HP-TAU沉积的细胞，狗和猫的HP-TAU抑制细胞中观察到了GSK-3β的激活。与Aβ沉积有关，Wnt/β-catenin信号倾向于在pinnipeds中上调并在猫中被下调，但在狗中不中调。这些结果表明，tau多聚体和GSK-3β相关的信号与食肉物种的特征Aβ和Tau病变的形成有关。

项目成果

猫のニーマンピック病の病理学的検索

猫尼曼-皮克病的病理学研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 高市雄太;チェンバーズ ジェームズ;コク ムンケオン;内山博貴;播谷亮;長谷川大輔;内田和幸;諸角元二;中山裕之
• 通讯作者: 中山裕之

Feline Niemann-Pick Disease With a Novel Mutation of SMPD1 Gene

• DOI: 10.1177/0300985820921810
• 发表时间: 2020-04-29
• 期刊: VETERINARY PATHOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Takaichi, Yuta;Chambers, James K.;Uchida, Kazuyuki
• 通讯作者: Uchida, Kazuyuki

Iso-α-Acids, Bitter Components in Beer, Suppress Inflammatory Responses and Attenuate Neural Hyperactivation in the Hippocampus

• DOI: 10.3389/fphar.2019.00081
• 发表时间: 2019-02-11
• 期刊: FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Ano, Yasuhisa;Yoshikawa, Misato;Takashima, Akihiko
• 通讯作者: Takashima, Akihiko

Detection of α-synuclein aggregates in the brain of two different mouse strains of tauopathy model, rTg4510 and PS19

检测两种不同 tau 蛋白病模型小鼠品系 rTg4510 和 PS19 大脑中的 α-突触核蛋白聚集体

• 发表时间: 2019
• 作者: Yuta Takaichi;Terukatsu Washinuma;Hiroyuki Inoue;Yasuhisa Ano;James K. Chambers;Kazuyuki Uchida;Akihiko Takashima;Hiroyuki Nakayama
• 通讯作者: Hiroyuki Nakayama

神経変性疾患におけるtauとα-synucleinの共沈着に関する研究

tau蛋白与α-突触核蛋白共沉积在神经退行性疾病中的研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 高市雄太;チェンバーズ ジェームズ;コク ムンケオン;内山博貴;播谷亮;長谷川大輔;内田和幸;諸角元二;中山裕之;高市雄太
• 通讯作者: 高市雄太