Elucidating interaction of tau and alpha-synuclein co-aggregation in neurodegenerative disorders

阐明神经退行性疾病中 tau 蛋白和 α-突触核蛋白共聚集的相互作用

• 批准号: 19J22779
• 负责人: 高市 雄太
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J22779/
• 关键词: 神経変性疾患; PS19; tau; amyloid-β; α-synuclein; 鰭脚類; イヌ; ネコ; rTg4510; アミロイドβ; GSK-3β; リン酸化

ヒトP301S変異型tauを過剰発現するPS19マウスの脳を用いて、過剰リン酸化tau（hp-tau）の蓄積に関連するリン酸化α-synuclein（p-αSyn）の蓄積について検索した結果、PS19マウスの大脳や脳幹のhp-tauが沈着する神経細胞および希突起膠細胞においてp-αSynの沈着を認めた。定量解析の結果、hp-tauとp-αSynの沈着量に正の相関を認めた。また、PS19マウスのhp-tauとp-αSynが沈着する細胞において、活性型のGSK-3βの発現を認めた。ウエスタンブロッティングの結果、PS19マウスでは、非活性型のPP2Aの発現量が減少していた。以上の結果から、PS19マウスにおいて、ヒトP301S変異型tauの過剰発現に伴うhp-tau沈着の結果、GSK-3βおよびPP2Aが活性化し、内在性のマウスαSynがリン酸化、沈着することが示された。また、鰭脚類13症例、イヌ65症例、ネコ57症例の脳を用いて、加齢に伴うAβおよびtau沈着の動物種差およびその原因について検索した結果、老齢の鰭脚類とイヌの大脳皮質にAβ40およびAβ42陽性の老人斑を認めたが、老齢ネコでは、Aβ42のみが顆粒状に沈着していた。tau proximity ligation assay（tau-PLA）を用いてtauの多量体化について検索した結果、hp-tau沈着細胞においてtau多量体の蓄積を認めた。鰭脚類、イヌ、ネコのhp-tau沈着細胞においてGSK-3βの活性化を認めた。Aβ沈着に関連してWnt/β-cateninシグナルが、鰭脚類では上方制御、ネコでは下方制御される傾向にあったが、イヌでは変化はなかった。以上の結果から、食肉目の種によって特徴的なAβおよびtau病変形成における、tau多量体およびGSK-3β関連シグナルの関与が示唆された。

由于寻找与过量的PS19小鼠的大脑相关的α-突触核蛋白（P-αSyn）磷酸化α-突触核蛋白（P-αSyn）的积累，与过量的磷酸氧化物TAU（HP-TAU）有关表达人P301S突变体型Tau在神经细胞和时钟示波器细胞中观察到P-αSyn的沉积，其中HP-TAU，大脑和脑干被沉积。由于定量分析，在HP-TAU和P-αSyn的沉积量中发现了正相关。在沉积PS19小鼠的HP-TAU和P-αsyn的细胞中，观察到活性GSK-3β的表达。由于蛋白质印迹，PS19小鼠降低了非活性PP2A的表达。从上述结果中，PS19小鼠表明，GSK-3β和PP2A因HP-TAU伴随着人类P301S突变体Tau而被激活，并且内部小鼠αSyn被磷酸化并沉积。此外，由于寻找动物物种的差异以及伴随衰老和原因的Aβ和Tau沉积的原因，使用13例鳍颜料，狗65例和CAT 57病例Aβ40的大脑和Aβ42阳性老化斑点被识别，但是在旧猫中，只有Aβ42沉积在颗粒中。由于使用TAU接近连接测定法（TAU-PLA）搜索多定量TAU，因此允许Tau在HP-TAU沉积细胞中的积累。鳍，狗和猫的HP-TAU沉积细胞中GSK-3β的激活。与Aβ沉积有关，Wnt/β-catenin信号倾向于在猫中进行上限和向下控制，但狗没有变化。以上结果表明，在肉眼种子中正式的特征性Aβ和tau病变中的tau多物体和与GSK-3β相关的信号被指示。

项目成果

猫のニーマンピック病の病理学的検索

猫尼曼-皮克病的病理学研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 高市雄太;チェンバーズ ジェームズ;コク ムンケオン;内山博貴;播谷亮;長谷川大輔;内田和幸;諸角元二;中山裕之
• 通讯作者: 中山裕之

Feline Niemann-Pick Disease With a Novel Mutation of SMPD1 Gene

• DOI: 10.1177/0300985820921810
• 发表时间: 2020-04-29
• 期刊: VETERINARY PATHOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Takaichi, Yuta;Chambers, James K.;Uchida, Kazuyuki
• 通讯作者: Uchida, Kazuyuki

Iso-α-Acids, Bitter Components in Beer, Suppress Inflammatory Responses and Attenuate Neural Hyperactivation in the Hippocampus

• DOI: 10.3389/fphar.2019.00081
• 发表时间: 2019-02-11
• 期刊: FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Ano, Yasuhisa;Yoshikawa, Misato;Takashima, Akihiko
• 通讯作者: Takashima, Akihiko

Detection of α-synuclein aggregates in the brain of two different mouse strains of tauopathy model, rTg4510 and PS19

检测两种不同 tau 蛋白病模型小鼠品系 rTg4510 和 PS19 大脑中的 α-突触核蛋白聚集体

• 发表时间: 2019
• 作者: Yuta Takaichi;Terukatsu Washinuma;Hiroyuki Inoue;Yasuhisa Ano;James K. Chambers;Kazuyuki Uchida;Akihiko Takashima;Hiroyuki Nakayama
• 通讯作者: Hiroyuki Nakayama

神経変性疾患におけるtauとα-synucleinの共沈着に関する研究

tau蛋白与α-突触核蛋白共沉积在神经退行性疾病中的研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 高市雄太;チェンバーズ ジェームズ;コク ムンケオン;内山博貴;播谷亮;長谷川大輔;内田和幸;諸角元二;中山裕之;高市雄太
• 通讯作者: 高市雄太