中枢性Erk5シグナルによる肥満調節メカニズムの解明

阐明中央 Erk5 信号的肥胖调节机制

• 批准号: 19J21335
• 负责人: 堀江 哲寛
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J21335/
• 关键词: エネルギー代謝; 肥満; レプチン受容体; 神経細胞; Erk5; エネルギー代謝; 肥満; レプチン受容体; 神経細胞; Erk5

体重はエネルギーの消費と摂取とのバランスによって維持されており、このバランスが破綻することで、肥満を始めとする様々な疾患を発症する。世界的に肥満症の患者が急激に増加していること、また肥満は変形性関節症や骨粗鬆症などのリスクファクターとなることなどから、肥満を抑制・治療する画期的な新薬の開発が求められている。脳視床下部に存在するレプチン受容体陽性神経細胞は、エネルギー代謝調節に極めて重要な役割を担っている。我々はこれまでに、Mitogen-activated protein kinase（MAPK）ファミリーに属するセリン/スレオニンキナーゼExtracellular-signal regulated kinase 5（Erk5）をレプチン受容体陽性細胞で欠損させたマウスが、雌性でのみ耐糖能の悪化及びエネルギー代謝の低下を伴う肥満を呈することを見出した。また、インスリンを腹腔内に投与することで、視床下部神経細胞におけるErk5のリン酸化が有意に上昇していたことから、視床下部神経細胞におけるErk5シグナルはインスリンシグナルの下流にある可能性が示唆されている。最終年度である本年度は、レプチン受容体陽性細胞を含む全身の神経細胞におけるErk5の機能について検討するため、Synapsin1-Creを用いて全身の神経細胞でErk5を欠損させたマウスを作製して観察した。その結果、顕著な表現型は観察されなかった。このことから、詳細な理由は不明であるものの、Erk5が全身のエネルギー代謝調節に与える影響は、神経細胞の種類によって異なることが示唆された。

体重是由于能耗和摄入量之间的平衡来维持的，这种平衡分解并引起各种疾病，包括肥胖症。随着肥胖患者的数量在全球范围内迅速增加，肥胖是骨关节炎和骨质疏松症的危险因素，因此有必要开发突破性的新药来抑制和治疗肥胖。大脑下丘脑中存在的瘦素受体阳性神经元在调节能量代谢中起着极为重要的作用。我们先前已经发现，丝氨酸/苏氨酸激酶细胞外信号调节激酶5（ERK5）缺乏瘦素受体阳性细胞的小鼠，这是丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族的成员，仅在不良的glluc耐受性耐受性和能量能量的女性中才能表现出肥胖症。此外，胰岛素腹膜内的给药可显着增加下丘脑神经元中ERK5的磷酸化，这表明下丘脑神经元中的ERK5信号可能是胰岛素信号的下游。在最后一年，今年为了研究ERK5在全体神经元（包括瘦素受体阳性细胞）中的功能，制备了缺乏全身神经元的小鼠，并使用Synapsin1-cre观察到缺乏全身神经元的小鼠。结果，未观察到明显的表型。这表明，尽管详细的原因尚不清楚，但ERK5对整个体内能量代谢的调节的影响取决于神经元的类型。