Clinical application of germline and somatic mutations in bone marrow failure syndromes.

种系和体细胞突变在骨髓衰竭综合征中的临床应用。

• 批准号: 19H01053
• 负责人: 牧島 秀樹
• 金额: $ 28.87万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H01053/
• 关键词: 骨髄不全症候群; 再生不良性貧血; 発作性夜間血色素尿症; 骨髄異形成症候群; ゲノム解析; 胚細胞性変異; 体細胞性変異; クローン性造血; 急性骨髄性白血病; 胚細胞変異; 体細胞変異; 悪性リンパ腫; HAVCR2; DDX41; 骨髄不全症候群; 再生不良性貧血; 発作性夜間血色素尿症; 骨髄異形成症候群; ゲノム解析; 胚細胞性変異; 体細胞性変異; クローン性造血; 急性骨髄性白血病; 胚細胞変異; 体細胞変異; 悪性リンパ腫; HAVCR2; DDX41

骨髄不全症のうち急性骨髄性白血病への進展を最も効率に起こす予後不良な疾患は骨髄異形成症候群である。研究代表者は分担者と共同で骨髄異形成症候群における胚細胞変異および体細胞変異を網羅的に解析することにより、様々な遺伝子変異のうち、DDX41変異が最も高頻度に認められることを明らかにした。２万例以上の遺伝的背景を一致させた我が国のバイオバンク登録の健常者の解析と併せることにより、これまで不明であった先天性のリスクについて正確に定量することが可能となった。それにより、我が国における先天性の骨髄異形成症候群の原因のアレルが明らかとなり、さらにはそのキャリアーにおける将来の骨髄腫瘍発症リスク（浸透率）を世界で初めて算出した。DDX41胚細胞変異が陽性の骨髄異形成症候群は血球減少や骨髄不全症が特徴であるが、一方で変異陰性例に比較して有意に白血病進展頻度が高い傾向にあった。しかも、ナンセンスとフレームシフトのアレルは白血病化に関連していたが、ミスセンスアレルはその傾向を示さないことも解明された。さらには、セカンドヒットの体細胞変異は半数以上の症例で認めたが、そのほかにCUX1やGNASなどの体細胞変異が選択されていたが、これまで白血病化に関連し予後不良因子であるFLT3やNRASの変異をDDX41変異例に認めず、よってDDX41変異例は白血病化を起こしやすいにも関わらず予後が良好であることも明らかとなった。DDX41変異例は脱メチル化薬を投与されると予後良好な傾向を認めており、その傾向は造血幹細胞移植を受けた症例においても同様に認められた。以上から、本研究により、骨髄不全症のもっとも予後不良な病型である骨髄異形成症候群における最大の先天性リスクについてこれまで不明であった遺伝学的背景や病理学的・臨床的所見を明らかにすることができた。

在骨髓运动衰竭中，最有效地发展急性髓样白血病的预后疾病不良是骨髓增生性综合征。研究者与他的共享者合作，全面分析了骨髓增生综合征中的生殖细胞和体细胞突变，并揭示了DDX41突变是各种遗传突变中最常见的。通过将其与对日本生物库登记中健康个体的分析相结合，与20,000多个病例的遗传背景相匹配，就可以准确量化迄今为止尚未知道的先天性风险。这揭示了在日本引起先天性骨髓发育异常综合征的等位基因，以及载体的未来风险（渗透率）（渗透率）是世界上首次计算的。 DDX41生殖细胞突变为阳性的骨髓增生综合征的特征是细胞环质和髓样衰竭，但另一方面，白血病的进展往往比突变阴性病例更为频繁。此外，还揭示了胡说八道和移架等位基因与白血病有关，但错位等位基因并未显示出这种趋势。此外，尽管在第二次命中中发现了一半以上的病例突变，但选择了其他体细胞突变，但在FLT3或NRA中没有突变，与白血病有关，与白血病有关，并且在DDX41突变中与PRORES相关的PRORES PRORES PRORES PRORES PRORES PRORES PRORES均与PRORES一起，这些突变与缺血症相关，并且预后较差。当给药脱甲基化药物时，DDX41突变体病例显示出良好的预后，并且在接受造血干细胞移植的病例中类似地观察到了这种趋势。从上面的研究中，这项研究揭示了先前未知的遗传背景以及病理和临床发现，介绍了骨髓增生综合征最大的先天性风险，这是骨髓增生综合征的预后最差的形式。