Multi-scale molecular dynamics simulation on biomolecular dynamics in crowded cellular environments

拥挤细胞环境中生物分子动力学的多尺度分子动力学模拟

基本信息

批准号：
19H05645
负责人：
杉田有治
金额：
$ 126.8万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-06-26 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞内分子混雑環境における蛋白質の動的構造と機能に関する計算と実験による共同研究を行い、新たな計算科学ツールとしてのマルチスケール分子動力学法を確立することがこの研究課題の目的である。昨年度までに開発した粗視化・全原子・QM/MMモデルに基づくMD計算手法を分子動力学ソフトウェアGENESISに導入し、「富岳」にも最適化されたGENESIS Version 2.0をフリーソフトウェアとして一般に公開した。特に粗視化MDについては、GENESIS_CG_Toolsを用いて、蛋白質や核酸が含まれる複雑な分子系のモデリングとMDの入力ファイル作成も可能となっているため、細胞内分子混雑環境や液液相分離に関する計算科学を行うための重要なツールとなりうる。さらに、実験データとMD計算を組み合わせるMELD法をGENESISに導入し、NMR実験によって得られた距離情報を満たす蛋白質構造を得ることができるようになってきた。また、QM/MMモデルを用いたMD計算の時間軸を伸ばすために、機械学習ポテンシャルの導入も検討し、予備的なプログラム開発を行った。応用研究としては、Grb2の溶液中の構造について大きな進展があった。NMR実験データに関するmulti-state構造計算法と主鎖15N核の緩和解析から，全長蛋白質においてcSH3ドメインのみがフレキシブルに挙動している描像を得た。この動的構造は、MELD法を用いて行ったMD計算の一部の結果とよく一致していた。また、Grb2二量体構造やDrk、Grb2の液液相分離実験、Drk/Sos/Dosなどの相互作用による生物活性発現メカニズムの考察も行った。もう一つの応用課題であるTRPSについてもαサブユニットへのIGP結合が、β反応に及ぼす影響を分子動力学計算とQM/MM解析によって解析し、２本の論文としてまとめることができた。

该研究主题的目的是通过计算和实验对蛋白质在细胞内分子充血环境中的动态结构和功能进行协作研究，并建立一种多规模分子动力学方法作为一种新的计算科学工具。基于直到去年开发的粗粒，全原子和QM/MM模型的MD计算方法被引入分子动力学软件Genesis中，而Genesis 2.0版也已针对Fugaku进行了优化，已公开为免费软件。特别是，对于粗粒的MD，Genesis_CG_Tools可用于对含有蛋白质和核酸的复杂分子系统进行建模，并为MDS创建输入文件，使其成为进行有关细胞内分子充血环境和液态液相分离的计算科学的重要工具。此外，结合了实验数据和MD计算的MELD方法已引入创世记，并且可以获得满足NMR实验获得的距离信息的蛋白质结构。此外，为了使用QM/MM模型扩展MD计算的时间轴，我们还考虑了引入机器学习潜力并开发了初步程序。作为一项应用研究，溶液中GRB2的结构取得了重大进展。从用于NMR实验数据的多状态结构计算方法和主链15N核的松弛分析中，我们仅获得了CSH3结构域在全长蛋白中表现灵活的图像。这种动态结构与使用MELD方法进行的MD计算的一些结果非常吻合。我们还检查了DRK和GRB2的GRB2二聚体结构，液 - 液相分离实验，以及通过诸如DRK/SOS/DOS等相互作用的生物活性表达的机理。在另一个应用主题中，通过分子动力学计算和QM/mm分析，分析了IGP与α亚基对β反应的影响，并可以将其作为两篇论文进行总结。