Multi-scale molecular dynamics simulation on biomolecular dynamics in crowded cellular environments

拥挤细胞环境中生物分子动力学的多尺度分子动力学模拟

基本信息

批准号：
19H05645
负责人：
杉田有治
金额：
$ 126.8万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-06-26 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞内分子混雑環境における蛋白質の動的構造と機能に関する計算と実験による共同研究を行い、新たな計算科学ツールとしてのマルチスケール分子動力学法を確立することがこの研究課題の目的である。昨年度までに開発した粗視化・全原子・QM/MMモデルに基づくMD計算手法を分子動力学ソフトウェアGENESISに導入し、「富岳」にも最適化されたGENESIS Version 2.0をフリーソフトウェアとして一般に公開した。特に粗視化MDについては、GENESIS_CG_Toolsを用いて、蛋白質や核酸が含まれる複雑な分子系のモデリングとMDの入力ファイル作成も可能となっているため、細胞内分子混雑環境や液液相分離に関する計算科学を行うための重要なツールとなりうる。さらに、実験データとMD計算を組み合わせるMELD法をGENESISに導入し、NMR実験によって得られた距離情報を満たす蛋白質構造を得ることができるようになってきた。また、QM/MMモデルを用いたMD計算の時間軸を伸ばすために、機械学習ポテンシャルの導入も検討し、予備的なプログラム開発を行った。応用研究としては、Grb2の溶液中の構造について大きな進展があった。NMR実験データに関するmulti-state構造計算法と主鎖15N核の緩和解析から，全長蛋白質においてcSH3ドメインのみがフレキシブルに挙動している描像を得た。この動的構造は、MELD法を用いて行ったMD計算の一部の結果とよく一致していた。また、Grb2二量体構造やDrk、Grb2の液液相分離実験、Drk/Sos/Dosなどの相互作用による生物活性発現メカニズムの考察も行った。もう一つの応用課題であるTRPSについてもαサブユニットへのIGP結合が、β反応に及ぼす影響を分子動力学計算とQM/MM解析によって解析し、２本の論文としてまとめることができた。

本研究项目的目的是对细胞内分子拥挤环境中蛋白质的动态结构和功能进行联合计算和实验研究，建立多尺度分子动力学方法作为新的计算科学工具。我们将去年开发的基于粗粒度、全原子、QM/MM模型的MD计算方法引入到分子动力学软件GENESIS中，并向大家发布了针对“富岳”进行了优化的GENESIS Version 2.0。作为免费软件公开。特别是，对于粗粒度 MD，GENESIS_CG_Tools 可用于对包含蛋白质和核酸的复杂分子系统进行建模并创建 MD 输入文件，它可以成为进行计算科学的重要工具。此外，通过将实验数据和MD计算相结合的MELD方法引入GENESIS中，可以获得满足NMR实验获得的距离信息的蛋白质结构。此外，为了使用QM/MM模型扩展MD计算的时间轴，我们考虑引入机器学习潜力并开发了初步程序。在应用研究方面，溶液中Grb2的结构已经取得了很大进展。利用基于NMR实验数据的多态结构计算和主链15N核心的弛豫分析，我们获得了全长蛋白质中只有cSH3结构域表现灵活的图片。这种动态结构与使用 MELD 方法进行的 MD 计算的一些结果非常一致。我们还研究了Grb2二聚体结构、Drk和Grb2的液-液相分离实验，以及通过Drk/Sos/Dos等相互作用表达生物活性的机制。关于TRPS，另一个应用课题，我们利用分子动力学计算和QM/MM分析分析了IGP与α亚基结合对β反应的影响，并将结果汇编成两篇论文。