TGF-βによるがん悪性化を制御する分子機構の解明と治療への応用

阐明TGF-β控制癌症恶性肿瘤的分子机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
20J11926
负责人：
高橋和樹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J11926/
关键词：
TGF-β EMT Fcキメラ受容体

项目摘要

がんの進展に関与する液性因子であるtransforming growth factor-β(TGF-β)を標的とした新規治療法の開発を目的として以下の実験を推進した。これまでTGF-βを標的とした治療薬としてTGF-β受容体キナーゼ活性を阻害する低分子化合物が複数開発されているが、いずれも半減期の短さなどが問題となっている。そこで近年、相対的に半減期が長いバイオ医薬品として、TGF-β II型受容体の細胞外領域にヒト抗体免疫グロブリンのFc領域を融合したFc融合タンパク質（TβRII-Fc）に注目が集まっている。しかし、TβRII-FcはTGF-βに存在する3つのアイソフォームのうちTGF-β1と3に結合できるが、TGF-β2と結合できないことが課題となっている。TGF-β1、2、3いずれのアイソフォームも口腔がんなど様々ながんの悪性化や予後に関与しており、TGF-β2を含めた全てのTGF-βアイソフォームと結合できるFc融合タンパク質の開発が必須である。そこで本研究では全てのTGF-β アイソフォームと結合できる新規Fc融合タンパク質の開発を目的とした。開発した新規Fc融合タンパク質によるTGF-β1、2、3に対する結合性を評価した結果、開発した新規 Fc融合タンパク質は全てのTGF-β アイソアイプに対する阻害効果を有することが明らかになった。新規Fc キメラ受容体はこれまで阻害できなかった血管内皮細胞由来CAF が分泌するTGF-β2 を阻害してがん細胞のEMT の誘導ならびに運動能を抑制した。さらに、新規Fc キメラ受容体による口腔扁平上皮がん細胞に対する腫瘍形成への影響を検討したところ、新規キメラ受容体において腫瘍血管新生を阻害することにより口腔がん細胞の腫瘍形成を抑制していることが明らかとなった。

我们进行了以下实验，目的是开发一种针对转化生长因子-β（TGF-β）（一种参与癌症进展的体液因子）的新治疗方法。迄今为止，已经开发了几种抑制TGF-β受体激酶活性的低分子量化合物作为针对TGF-β的治疗药物，但它们都存在半衰期短等问题。因此，近年来，Fc融合蛋白（TβRII-Fc）受到人们的关注，该蛋白将人抗体免疫球蛋白的Fc区与TGF-βII型受体的胞外区融合，作为具有相对长半衰期的生物制药。生活。。然而问题是，TβRII-Fc 可以与 TGF-β 三种亚型中的 TGF-β1 和 3 结合，但不能与 TGF-β2 结合。 TGF-β1、2和3的所有亚型均参与包括口腔癌在内的多种癌症的恶性和预后，因此能够与包括TGF-β2在内的所有TGF-β亚型结合的Fc融合蛋白的开发至关重要。因此，本研究的目的是开发一种能够与所有TGF-β亚型结合的新型Fc融合蛋白。评价所开发的新型Fc融合蛋白与TGF-β1、2和3的结合特性的结果表明，所开发的新型Fc融合蛋白对所有TGF-β同种型具有抑制作用。新型Fc嵌合受体可抑制血管内皮细胞来源的CAF分泌的TGF-β2（迄今为止无法被抑制），并抑制EMT的诱导和癌细胞的运动。此外，我们研究了新型Fc嵌合受体对口腔鳞状细胞癌细胞肿瘤发生的影响，发现新型嵌合受体通过抑制肿瘤血管生成来抑制口腔癌细胞的肿瘤发生。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells.

TGF-β诱导的细胞周期停滞与口腔鳞状癌细胞的迁移和转移增加有关。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kazuki Takahashi; Katarzyna A. Inoue; Atsushi Kaida; Akinari Sugauchi; Toshihiro Uchihashi; Yasuhiro Yoshimatsu; Susumu Tanaka; Masahiko Miura; Mikihiko Kogo; Tetsuro Watabe.
通讯作者：
Tetsuro Watabe.

β2-アドレナリン受容体シグナルは口腔扁平癌の進行を阻害する.

β2-肾上腺素受体信号传导抑制口腔鳞状细胞癌的进展。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
榊谷振太郎;井上カタジナアンナ;高橋和樹;原田浩之;渡部徹郎
通讯作者：
渡部徹郎

TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells.

TGF-β诱导的细胞周期停滞与口腔鳞状癌细胞的迁移和转移增加有关。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kazuki Takahashi; Katarzyna A. Inoue; Atsushi Kaida; Akinari Sugauchi; Toshihiro Uchihashi; Yasuhiro Yoshimatsu; Susumu Tanaka; Masahiko Miura; Mikihiko Kogo; Tetsuro Watabe.
通讯作者：
Tetsuro Watabe.

Activation of β2-adrenergic receptor signals suppresses mesenchymal phenotypes of oral squamous cell carcinoma cells.

β2-肾上腺素能受体信号的激活抑制口腔鳞状细胞癌细胞的间充质表型。