がん微小環境下における細胞傷害性T細胞のがん細胞殺傷能規定因子の解明

阐明癌症微环境中决定细胞毒性T细胞杀伤癌细胞能力的因素

• 批准号: 20J01623
• 负责人: 小西 義延
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: 株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J01623/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 腫瘍微小環境; 前がん病態; PGE2; TXA2; VEGF; カルシウム; 生体イメージング

2021年4月より研究環境を米国へ移して以降は、血液悪性腫瘍の一つ、多発性骨髄腫の病期進展における腫瘍微小環境の果たす役割に着目し研究を展開している。多発性骨髄腫は原則として前がん病態である意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)及びくすぶり型骨髄腫(SMM)から進展する。多発性骨髄腫で認められる染色体異常や遺伝子異常は、前がん状態であるMGUSやSMM段階の骨髄腫細胞においても既に認められることが知られている。しかし、興味深いことに、多くの患者はMGUSおよびSMMから多発性骨髄腫へと病期が進行することなく経過する。従って、腫瘍細胞側のみでなく、腫瘍微小環境側の因子が多発性骨髄腫病期進展の重要な因子となっていることが想定される。MGUS及びSMMの患者骨髄において、健常人骨髄と比較して免疫細胞の機能や細胞ごとの比率に変化が認められることは以前より報告されていた。これを踏まえ、SARS-CoV-2ワクチン接種に対する免疫応答を、抗体価を測定することで評価し、この骨髄微小環境で認められる免疫異常が実際に患者の免疫応答不全に繋がることを明らかにした。またシングルセルRNAシーケンスおよびプロテオミクス解析を用いて細胞免疫応答も含めた免疫応答解析を展開し、前がん状態患者において、長期免疫応答の維持機構に破綻が生じていることを見出した。具体的には、ワクチン接種初期の抗体価は健常人と同等であるにも関わらず、4ヶ月を過ぎた頃より健常人と比較して抗体価の低下が認められた。またT細胞免疫応答についても、ワクチン接種初期には健常人と同様に、抗原に応答するT細胞受容体を有するT細胞クローンの増多が確認された。４ヶ月を過ぎる時期というのは、別途報告されたMGUS/SMM患者におけるブレークスルー感染が健常人と比較して有意に上昇する時期と合致する。今後は、この臨床上重要な転機につながる長期免疫応答維持機構の破綻メカニズムについて解析を加えていく。

自 2021 年 4 月将研究环境移至美国以来，他一直专注于肿瘤微环境在多发性骨髓瘤（一种血液恶性肿瘤）阶段进展中的作用。多发性骨髓瘤本质上是由癌前病变意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟性骨髓瘤（SMM）发展而来。众所周知，在多发性骨髓瘤中观察到的染色体和遗传异常已经在癌前MGUS和SMM阶段的骨髓瘤细胞中观察到。然而有趣的是，许多患者从 MGUS 和 SMM 进展为多发性骨髓瘤，但没有进展。因此，推测不仅肿瘤细胞侧的因素而且肿瘤微环境的因素都是多发性骨髓瘤阶段进展的重要因素。此前有报道称，MGUS和SMM患者的骨髓中，与健康个体的骨髓相比，免疫细胞功能和各细胞的比例发生了变化。基于此，我们通过测量抗体滴度来评估 SARS-CoV-2 疫苗接种的免疫反应，发现骨髓微环境中观察到的免疫异常实际上会导致患者免疫反应功能失调。我们还利用单细胞RNA测序和蛋白质组学分析来分析免疫反应，包括细胞免疫反应，发现癌前期患者的长期免疫反应维持机制被破坏。具体而言，虽然接种初期的抗体效价与健康个体相同，但与健康个体相比，4个月后观察到抗体效价下降。关于T细胞免疫反应，在疫苗接种的早期阶段证实了具有抗原反应性T细胞受体的T细胞克隆的增加，与健康受试者相似。 4 个月后的时期恰逢 MGUS/SMM 患者的突破性感染与健康个体相比显着增加的时期，如单独报道的。未来，我们将分析导致这一临床重要转折点的长期免疫反应维持机制的崩溃机制。

项目成果

CAGE-Seq Reveals that HIV-1 Latent Infection Does Not Trigger Unique Cellular Responses in a Jurkat T Cell Model

CAGE-Seq 揭示 HIV-1 潜伏感染不会在 Jurkat T 细胞模型中触发独特的细胞反应

• DOI: 10.1128/jvi.02394-20
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 5.4
• 作者: Matsui Hiroyuki;Shirakawa Kotaro;Konishi Yoshinobu;Hirabayashi Shigeki;Sarca Anamaria Daniela;Fukuda Hirofumi;Nomura Ryosuke;Stanford Emani;Horisawa Yoshihito;Kazuma Yasuhiro;Matsumoto Tadahiko;Yamazaki Hiroyuki;Murakawa Yasuhiro;Battivelli Emilie;Verdin
• 通讯作者: Verdin

The IMPACT Study: Significant changes in the T-cell Receptor repertoire of patients with Smoldering Multiple Myeloma before and after SARS-CoV-2 vaccination

IMPACT 研究：冒烟型多发性骨髓瘤患者在接种 SARS-CoV-2 疫苗前后 T 细胞受体库发生显着变化

• 发表时间: 2022
• 作者: Michelle P. Aranha; Yoshinobu Konishi; Romanos Sklavenitis
• 通讯作者: Romanos Sklavenitis

Functional visualization of NK cell-mediated killing of metastatic single tumor cells

NK 细胞介导的转移性单个肿瘤细胞杀伤功能可视化

• DOI: 10.7554/elife.76269
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 7.7
• 作者: Ichise Hiroshi;Tsukamoto Shoko;Hirashima Tsuyoshi;Konishi Yoshinobu;Oki Choji;Tsukiji Shinya;Iwano Satoshi;Miyawaki Atsushi;Sumiyama Kenta;Terai Kenta;Matsuda Michiyuki
• 通讯作者: Matsuda Michiyuki

Live imaging of tumor immunity.

肿瘤免疫的实时成像。

• 发表时间: 2020
• 作者: Michiyuki M; Ichise H; Konishi Y;Kenta T.
• 通讯作者: Kenta T.

Humoral SARS-CoV-2 response in asymptomatic precursor plasma cell dyscrasia patients: IMPACT study results

无症状前体浆细胞恶液质患者的体液 SARS-CoV-2 反应：IMPACT 研究结果

• 发表时间: 2022
• 作者: Y.Konishi ; R.Sklavenitis
• 通讯作者: R.Sklavenitis