プレエンプティヴ品質管理を介した低分子量Gタンパク質の新しい制御機構とその意義

超前质量控制低分子量G蛋白的新调控机制及其意义

基本信息

批准号：
20H00457
负责人：
川原裕之
金额：
$ 29.2万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

低分子量Gタンパク質群は、シグナル伝達の中核をなす膜結合タンパク質である。従来、安定な生体分子と考えられてきた低分子量Gタンパク質が、GDP型特異的にBAG6タンパク質を介して認識されることを我々は見いだした。BAG6タンパク質の抑圧はGDP型の蓄積を誘導し、小胞輸送を障害する。多彩な機能を持つ他の低分子量Gタンパク質群も、BAG6の標的となることが新しく判明し、その意義と標的識別メカニズムの解明が、課題となっていた。本研究では、BAG6依存的な低分子量Gタンパク質群の分解に焦点を当て、Gタンパク質に関する記述を書き換える提案に挑んでいる。本研究期間中に我々は、極めて安定な膜タンパク質と考えられてきたRab8a及びRab10が、(1)GDP型特異的にプロテアソームによる急速分解を受けること、(2)GDP型Rab8aのユビキチン化にプレエンプティヴ経路（BAG6の他にUBQLN4並びにRNF126から成る）が必須であること、(3) プレエンプティヴ経路が小胞輸送の調節に必須であることを見いだした (iScience, 2023)。これらの知見は、低分子量Gタンパク質に全く新しい制御システムが存在することを示している。また我々は、プレエンプティヴ経路が一次繊毛の形成に必須の役割を有することを見いだした。一次繊毛の形成は、Rab8a及びRab10が寄与することが知られている。そこで、我々は、一次繊毛の形成にBAG6, UBQLN4並びにRNF126が関与する可能性を調べた。その結果、これらを抑圧すると、いずれも一次繊毛の形成が顕著に低下することを見いだした。さらに我々は、低分子量Gタンパク質RhoAの分解がBAG6による阻害されること、RhoAの安定化はストレスファイバーの正常な構築に寄与することも見出した(Mol. Biol. Cell, 2023)。

低分子量 G 蛋白是膜结合蛋白，在信号转导中发挥核心作用。我们发现传统上被认为是稳定生物分子的低分子量 G 蛋白可以被 BAG6 蛋白特异性识别。 BAG6 蛋白的抑制会诱导 GDP 型积累并损害囊泡运输。新发现其他具有多种功能的低分子量G蛋白也是BAG6的靶点，阐明它们的意义和靶点识别机制已成为一个挑战。在本研究中，我们重点关注低分子量G蛋白的BAG6依赖性降解，并尝试提出对G蛋白描述的重写。在本研究期间，我们发现Rab8a和Rab10被认为是极其稳定的膜蛋白，（1）以GDP型特异性方式被蛋白酶体快速降解，（2）在泛素化中起主导作用。 GDP 型 Rab8a。我们发现抢占途径（由 BAG6、UBQLN4 和 RNF126 组成）是必需的，并且（3）抢占途径对于调节囊泡运输至关重要。（iScience，2023）。这些发现表明存在一个全新的小 G 蛋白调节系统。我们还发现先发途径在初级纤毛的形成中具有重要作用。已知 Rab8a 和 Rab10 有助于初级纤毛的形成。因此，我们研究了 BAG6、UBQLN4 和 RNF126 参与初级纤毛形成的可能性。结果，我们发现抑制这些条件显着减少了初级纤毛的形成。此外，我们发现 BAG6 抑制低分子量 G 蛋白 RhoA 的降解，并且 RhoA 的稳定有助于应力纤维的正常组装 (Mol. Biol. Cell, 2023)。