コドンに隠された暗号の解明：ヒトコドン最適化制御による治療戦略

揭开隐藏在密码子中的密码：基于人类密码子优化控制的治疗策略

• 批准号: 20F20115
• 负责人: 竹内 理
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20F20115/
• 关键词: コドンバイアス; mRNA安定性; ｍRNA分解

Hia氏は、哺乳類細胞においてmRNAのコドンの偏りがmRNAの安定性やタンパク質発現に与える影響を検討し、コドンの3番目の塩基がGもしくはCの場合mRNAの安定化、AもしくはUが不安定化に関わることを解明した。本共同研究では、コドンの偏りによるmRNA制御分子メカニズムを解明するために、ヒト細胞であるCas9発現K562細胞を用いてCRIPR/Cas9スクリーニングによりコドン依存性に発現を変化させる遺伝子のtranscriptome-wideスクリーニングを行った。その結果、制御因子として分子Xを含む一群の遺伝子を同定することに成功した。続いて、この分子Xを欠損するK562細胞を作製したところ、最適、非最適コドンを有するレポーターの発現をそれぞれ低下、上昇させた。また、この欠損細胞を用いてTranscriptome解析などの検討を行うと、この細胞ではコドン依存性に遺伝子発現が影響を受けていることが明らかとなった。さらに、この細胞を用いてRibosome profiling解析を行い、コドン依存性に翻訳の変化が起こる事を見出した。今後、その分子メカニズムに関しさらに解析を行っていく予定である。また、Hia氏はBioinformaticsの専門家でもあり、コドンの研究にとどまらず、Cyclin JやRegnase-1など免疫調節因子の遺伝子発現変化における役割の解析に関しても研究を行った。その結果として、Cyclin Jがマクロファージにおいて代謝系に関わる遺伝子発現を負に制御していることを明らかにし、自然免疫の遺伝子発現制御の一端を明らかにすることに貢献した。さらに、Hia氏は、コドンの偏りによるmRNA安定性やタンパク質制御に関する総説や著書の執筆も精力的に行った。

Hia博士研究了哺乳动物细胞中mRNA密码子偏倚对mRNA稳定性和蛋白质表达的影响，发现当密码子的第三个碱基为G或C时，mRNA稳定，而当第三个碱基为A或U时，我们已经澄清了这个过程所涉及的内容。在这项联合研究中，为了阐明密码子偏倚引起的mRNA调控的分子机制，我们将使用表达Cas9的K562细胞，通过CRIPR/Cas9筛选，对表达以密码子依赖性方式发生变化的基因进行全转录组筛选。 ，这是人体细胞去了。结果，他们成功鉴定了一组含有X分子作为调节因子的基因。接下来，当生成缺乏该分子X的K562细胞时，具有最佳和非最佳密码子的报告基因的表达分别减少和增加。此外，当我们使用这种有缺陷的细胞进行转录组分析和其他研究时，很明显该细胞中的基因表达以密码子依赖性方式受到影响。此外，我们使用这些细胞进行核糖体分析，发现翻译的变化以密码子依赖性方式发生。未来，我们计划进一步分析其分子机制。 Hia先生也是生物信息学专家，不仅进行密码子研究，还分析Cyclin J和Regnase-1等免疫调节因子在基因表达变化中的作用。结果，我们发现Cyclin J负调控巨噬细胞中代谢系统相关基因的表达，有助于阐明先天免疫中基因表达的部分调控。此外，Hia 博士还积极撰写有关密码子偏倚导致的 mRNA 稳定性和蛋白质调控的评论和书籍。

项目成果

The effects of codon bias and optimality on mRNA and protein regulation

密码子偏倚和最优性对 mRNA 和蛋白质调控的影响

• DOI: 10.1007/s00018-020-03685-7
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 8
• 作者: Hia Fabian;Takeuchi Osamu
• 通讯作者: Takeuchi Osamu

IRAK1-dependent Regnase-1-14-3-3 complex formation controls Regnase-1-mediated mRNA decay

IRAK1 依赖性 Regnase-1-14-3-3 复合物形成控制 Regnase-1 介导的 mRNA 衰减

• DOI: 10.1101/2021.07.15.452458
• 发表时间: 2021-07-15
• 期刊: eLife
• 影响因子: 7.7
• 作者: Kotaro Akaki;Kosuke Ogata;Yuhei Yamauchi;Noriki Iwai;K. Tse;Fabian Hia;A. Mochizuki;Y. Ishihama
• 通讯作者: Y. Ishihama

Codon Bias Confers Stability to mRNAs in Humans, The 25th Annual Meeting of the RNA Society

密码子偏倚赋予人类 mRNA 稳定性，RNA 学会第 25 届年会

• 发表时间: 2020
• 作者: Hia; F.; Yang; S.F.; Shichino; Y.; Yoshinaga; M.; Murakawa; Y.; V;enbon; A.; Fukao; A.; Fujiwara; T.; L;thaler; M.; Natsume; T.; Adachi; S.; Iwasaki; S.; Takeuchi; O.
• 通讯作者: O.

The effects of codon bias and optimality on mRNA and protein regulation

密码子偏倚和最优性对 mRNA 和蛋白质调控的影响

• DOI: 10.1007/s00018-020-03685-7
• 发表时间: 2020-10-30
• 期刊: Cellular and Molecular Life Sciences
• 影响因子: 8
• 作者: Fabian Hia;O. Takeuchi
• 通讯作者: O. Takeuchi

Cyclin J-CDK complexes limit innate immune responses by reducing proinflammatory changes in macrophage metabolism

细胞周期蛋白 J-CDK 复合物通过减少巨噬细胞代谢中的促炎性变化来限制先天免疫反应

• DOI: 10.1126/scisignal.abm5011
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 7.3
• 作者: Chong Yee Kien;Tartey Sarang;Yoshikawa Yuki;Imami Koshi;Li Songling;Yoshinaga Masanori;Hirabayashi Ai;Liu Guohao;V;enbon Alexis;Hia Fabian;Uehata Takuya;Mino Takashi;Suzuki Yutaka;Noda Takeshi;Ferr;on Dominique;St;ley Daron M.;Ishihama Yasushi;Takeu
• 通讯作者: Takeu