Identifying molecular mechanisms and peripheral biomarkers of cognitive impairment in offspring from diabetic mother (ODM)

鉴定糖尿病母亲 (ODM) 后代认知障碍的分子机制和外周生物标志物

基本信息

批准号：
19K24039
负责人：
佐々木徹
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

妊娠中の母体耐糖能異常は児（Offspring of Diabetic Mother : ODM）に認知機能障害をもたらすことが知られているが、その分子生物学的機序は明らかでなく、早期医学的介入を可能とするバイオマーカーも同定されていない。本研究において、研究代表者はSTZ誘発糖尿病合併妊娠モデルマウスを作成し、ODMにおける学習障害を複数のNeurobehavioral testにて確認した。さらに認知機能に関与する前頭前野大脳皮質にGLP-1受容体の特異的発現があることを見出した。また、STZ誘発糖尿病合併妊娠モデルマウスにGLP-1受容体アゴニストを投与し、ODMに対し間接的に認知機能を改善することを確認した。引き続きGLP-1受容体アゴニストがODMの学習障害に対する新規治療薬となり得るかの検証を行う予定である。また、ODMの学習障害に対する出生早期からの医学的介入を可能とする末梢血中の新規バイオマーカーを同定すべく、白血球の遺伝子発現に着目し、T細胞、B細胞、単核球の3種類のサブタイプに対しRNA-sequencing（RNA-seq）によるトランスクリプトーム解析を行った。これまでに正常マウス12例、ODMマウス8例から末梢血中白血球を採取し、フローサイトメーターにて各サブタイプにソートし、それぞれにRNA-seqにてトランスクリプトーム解析を行った。今後これらの遺伝子発現データを用いて変動遺伝子（DEGs）解析を始め、Gene Ontology解析などのDown Stream解析を行う。さらに機械学習プログラミングを用いて、DEGsとAccerelated Rotarod testから得られた運動学習能力の指標であるLearning Indexとの相関性を評価し、特異的な新規バイオマーカーとなり得る候補遺伝子を同定する。

众所周知，妊娠期间母亲的葡萄糖不耐受会导致后代（糖尿病母亲的后代：ODM）认知功能障碍，但其分子生物学机制尚不清楚，并且尚无为此目的进行早期医学干预的方法。在这项研究中，主要研究者创建了一只患有 STZ 诱发糖尿病的妊娠模型小鼠，并通过多项神经行为测试证实了 ODM 中的学习障碍。此外，我们发现GLP-1受体在前额叶大脑皮层中特异性表达，这与认知功能有关。此外，我们对 STZ 诱导的糖尿病并发妊娠模型小鼠施用 GLP-1 受体激动剂，并证实它间接改善了对 ODM 的认知功能。我们计划继续测试GLP-1受体激动剂是否可以作为ODM学习障碍的新治疗剂。此外，为了识别外周血中新的生物标志物，以便能够从出生开始就对ODM学习障碍进行医疗干预，我们重点关注白细胞中的基因表达，并识别了三种类型的白细胞：T细胞、B细胞我们使用 RNA 测序 (RNA-seq) 对 . 和单核细胞进行转录组分析。迄今为止，我们已经收集了12只正常小鼠和8只ODM小鼠的外周血白细胞，使用流式细胞仪将它们分类为亚型，并使用RNA-seq对每个亚型进行转录组分析。未来，我们将利用这些基因表达数据进行下游分析，例如变量基因（DEG）分析和基因本体分析。此外，使用机器学习编程，我们将评估DEG和学习指数（从Accerelated Rotarod测试中获得的运动学习能力指数）之间的相关性，并识别可以作为特定新生物标志物的候选基因。