メラノコルチン受容体発現神経細胞の形態変容と肥満発症の連関機構

黑皮质素受体表达神经元的形态变化与肥胖发展之间的联系机制

基本信息

批准号：
20J40056
负责人：
大屋愛実
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J40056/
关键词：
生理学代謝調節メラノコルチン摂食制御肥満

项目摘要

飽食と高齢化が進む現代において、加齢による肥満の発症機構の解明は重要な課題である。加齢性肥満の発症の原因の一つとして代謝量の減少が考えられるが、加齢による代謝量の低下メカニズムは明らかにされていない。研究代表者のこれまでの研究から、加齢に伴い褐色脂肪の熱産生反応が減弱することがわかった。また、褐色脂肪における熱産生を制御する視床下部背内側部には4型メラノコルチン受容体(MC4R)が発現しており、メラノコルチンに対する感受性が加齢と共に弱まることを明らかにした。以上の結果から、褐色脂肪における熱産生を制御する神経回路が、加齢によって変容している可能性が示唆された。次に、研究代表者らが独自に作製した抗MC4R特異的抗体を用いて免疫組織染色を行うと、視床下部背内側部の神経細胞の特定の細胞内構造にMC4Rが局在し、加齢に伴いMC4R陽性の細胞内構造が変容していた。遺伝子改変動物を用いてMC4R遺伝子プロモーター下でCreを発現させ、視床下部背内側部のMC4R発現神経細胞選択的にMC4Rが局在する細胞内構造を減少させたところ、コントロール群と比較して代謝量が減少していた。また、体重と体脂肪率は増加し、肥満傾向となることがわかった。視床下部背内側部だけでなく、視床下部室傍核においてもMC4Rの発現は確認されており、主に摂食を制御することがわかっている。視床下部室傍核および背内側部の両方においてMC4R発現神経細胞選択的に特定の細胞内構造を減少させたところ、視床下部背内側部だけで減少させた時と比較して摂食量が増加し、さらに体重と体脂肪率が増加することが分かった。今後はMC4R陽性細胞内構造の加齢による変容を人為的に抑制した際の、体重・体脂肪率・摂食量および代謝量の変化を観察する。また、これまでに作成したサンプルを用いて遺伝子解析を行い、加齢性肥満発症に関与する因子の同定を目指す。

在当今世界，暴饮暴食和人口老龄化不断加剧，阐明与年龄相关的肥胖发生背后的机制是一个重要问题。代谢率下降被认为是年龄相关性肥胖的原因之一，但代谢率随年龄下降的机制尚未阐明。首席研究员之前的研究表明，棕色脂肪的产热反应随着年龄的增长而降低。我们还发现 4 型黑皮质素受体 (MC4R) 在下丘脑背内侧表达，该受体控制棕色脂肪的热量产生，并且对黑皮质素的敏感性随着年龄的增长而减弱。这些结果表明，控制棕色脂肪产热的神经回路可能会随着衰老而改变。接下来，当主要研究人员使用他们独立生产的抗MC4R特异性抗体进行免疫组织学染色时，他们发现MC4R定位于下丘脑背内侧神经元的特定细胞内结构中，并且老化导致细胞内结构发生变化。 MC4R 阳性细胞的数量发生了改变。利用转基因动物在MC4R基因启动子下表达Cre，我们选择性地减少了位于下丘脑背内侧表达MC4R的神经元中MC4R定位的细胞内结构，发现代谢效应明显低于对照组。正在减少。研究还发现，体重和体脂百分比增加，导致肥胖倾向。 MC4R不仅在下丘脑背内侧表达，而且在下丘脑的室旁核中也有表达，已知MC4R主要控制摄食。当我们选择性地减少室旁核和下丘脑背内侧表达 MC4R 的神经元的特定细胞内结构时，与仅减少下丘脑背内侧神经元相比，食物摄入量增加。还发现体重和体脂百分比增加。未来，我们将观察当MC4R阳性细胞内结构与年龄相关的变化被人为抑制时，体重、体脂百分比、食物摄入量和代谢率的变化。此外，我们将使用迄今为止创建的样本进行遗传分析，目的是确定与年龄相关的肥胖发生有关的因素。